Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 2

В исследуемый ряд был также включен циклический аналог,диазодиэфир 3n. Азирины 1d,c,eg,j и изоксазолы 2b-i,l были получены впервые.2.1. Синтезы 2-азабута-1,3-диенов из 2Н-азиринов и изоксазоловВ качестве наиболее перспективной реакции, которая потенциально моглабы обеспечить введение галогена в четвертое положение 2-азабута-1,3-диеновойсистемы при возможности широкого варьирования заместителей в положениях 1и 3, была выбрана Rh(II)-катализируемая реакция диазокарбонильных соединений3 с 2Н-азиринами 1. Результаты тестирования азиринов 1a–j в условияхRh2(OAc)4-катализируемого разложения диазосоединений 3a–f (табл. 1) показали,что при разумном применении двух разных методов смешения реагентов: медлен­ное добавление раствора 3 в 1,2-дихлорэтане (DCE) к кипящему раствору азирина1 и 2 мол% Rh2(OAc)4 (метод А) или добавление катализатора непосредственно ккипящему раствору 1 и 3 в DCE (метод Б), можно достигнуть в целом высокихвыходов 2-азадиенов 4.

Причиной их снижения для некоторых азадиенов явля­ется: а) образование продуктов их термической 1,4-электроциклизации, 2,3-ди­гидроазетов 5 (ac,kn,pr,t,u), содержание которых может быть существенноснижено путем сокращения времени реакции; б) побочные реакции внутримоле­кулярного CH-внедрения промежуточного родиевого карбеноида, которых можноизбежать заменой этиловых или других диазоэфиров на метиловые; в) лабиль­ность азадиеновых продуктов на сорбенте при хроматографической очистке. По­следняя проблема решается либо сокращением времени хроматографирования,либо использованием азадиена без очистки, что иногда вполне оправдано (аза­диен 4d).

На примере азиринов 1h,i продемонстрирована возможность успешногоиспользования6Таблица 1. Rh2(OAc)4-катализируемая реакция азиринов 1aj с диазосоединениями 3amОпытHalR1R2R3Выход 4, % Выход 5, % (dr)131BrPhCOMeOEt43 (4a) A22 (5a) (1:1)1a3a2BrPhCOMeOEt62 (4a) Бследы (5a)1a3a3ClPhCOMeOEt56 (4b) A10 (5b) (1:1)1b3a4ClPhCOMeOEt77 (4b) Бследы (5b)1b3a5Br4-MeOC6H4COMeOEt62 (4с) Бследы (5с)1c3a6BrPhCOCH2ClOEt80 (4d) Б a0 (5d)1a3b7BrPhCOPhOEt35 (4e) Б0 (5e)1a3c8ClPhCOPhOEt30 (4f) A0 (5f)1b3c9BrPhCOPhOMe 52 (4g) A0 (5g)1a3d10BrPhCOPhOMe 83 (4g) Б0 (5g)1a3d11ClPhCOPhOMe 82 (4h) Б0 (5h)1b3d12Br4-MeOC6H4COPhOMe 86 (4i) Б0 (5i)1c3d13BrPh4-NCC6H4COOMe 55 (4j) Б0 (5j)1a3e14BrPhCO2MeOMe 81 (4k) Б14 (5k)1a3f15ClPhCO2MeOMe 90 (4l) Б7 (5l)1b3f16Br4-MeOC6H4CO2MeOMe 50 (4m) Б45 (5m)1c3f17Br2-фурилCO2MeOMe 73 (4n) Б12 (5n)1e3f18Cl2- фурилCO2MeOMe 87 (4o) Б0 (5o)1f3f19Br2-тиенилCO2MeOMe 45 (4p) Б28 (5p)1g3f20BrPhCNOEt82 (4q) Бследы (5q)1a3g21BrPhPO(OMe)2OMe 40 (4r) Б26 (5r)1a3h22BrPhCOMeMe54 (4s) A0 (5s)1a3i23BrPhCF3OEt90 (4t) Б0 (5t)1a3j24BrPhCF3OEt66 (4t) Б20 (5t)1a3j25Br4-MeOC6H4CF3OEt92 (4u) Б0 (5u)1c3j26Br4-MeOC6H4CF3OEt38 (4u) Б46 (5u)1c3j27BrCO2EtCF3OEt56 (4v) Б b0 (5v)1h3j28ClCO2EtCO2MeOMe 53 (4x) Б b0 (5x)1i3f29BrPhPhOMe 92 (E-4y) Б 0 (5y)1a3k30BrPh4-O2NC6H4OMe 87 (E-4z) Б 0 (5z)1a3l31BrPhMe76 (4za) Б0 (5za)1a3m Ph32BrстирилCO2MeOMe 95 (4zb) Б0 (5zb)1j3faИзмерено методом 1H NMR с использованием CHBr2CHBr2 в качестве внутреннего стандарта.bСмесь изомеров по связи C=C в соотношении 1 : 1.3.

Выход рассчитан на исходный азид.нестабильных азиринов, полученных из соответствующих винилазидов и введен­ных в реакцию без очистки.Все синтезированные азадиены 4, кроме 4v,х, имеют E-конфигурацию С=Ссвязи. Полная E-стереоселективность хорошо согласуется с результатами выпол­ненных DFT-расчетов (M06-2X/6-31+G(d,p), DCE) для раскрытия модельных ази­риниевых илидов 6 (R1=Ph, R2=CO2Me, R3=Me, Hal=Cl), предсказывающих барь­еры изомеризации в E-изомеры азадиенов на 6−7 ккал/моль ниже, чем в Z-7изомеры.

Известно, что аналогичные негалогенированные илиды раскрываютсянеселективно, и увеличение стереоселективности при переходе от водорода кхлору или брому можно объяснить дестабилизирующими взаимодействиями не­поделенных электронных пар азота и галогенов в ПС, приводящими к Z-изомерам,что делает их более поздними и менее стабильными, чем ПС, ведущие к Eизомерам.Попытки получить 2-азадиен, монозамещенный по атому С1, реакцией ази­рина 1а с этилдиазоацетатом 3о оказались неудачными ни с одним из использо­ванных катализаторов: Rh2(OAc)4, Rh2(Oct)4 и Rh2(Piv)4 не наблюдалось конвер­сии азирина.

Неожиданно последний из них, и только он, оказался активен присинтезе азадиена 7 из циклического диазосоединения 3n. Однако в этом случае,как выяснилось, желательно избегать использования избытка диазосоединения,частично перегруппировывающегося по Вольфу в условиях реакции в ацилкетен,который претерпевает (2+2)-циклоприсоединение к азадиену 7 с образованиемпобочного продукта 9.

При использовании 3.5 экв. 3n лактам 9 был получен с вы­ходом 65%.Альтернативным и не менее продуктивным подходом к азадиенам 4 оказалсяих синтез через изоксазолы 2a,eh,jl. Замена в вышеописанной реакции азирина1 на 2-галоген-5-алкоксиизооксазол 2 позволило не только добитьсяТаблица 2. Синтез 2-азадиенов 4k,l,4zczi изизоксазолов 2a,eh,jl и диазосоединения 3fHalRВыход 4, %Выход 5, %2BrPh80 (4k)17 (5k)2аСlPh88 (4l)10 (5l)2kIPh44 (4zc)15 (5zc)2jBr4-ClC6H484 (4zd)10 (5zd)2eBr4-BrC6H480 (4ze)12 (5ze)2fbBr4-NCC6H439 (4zf)следы (5zf)2gBr4-O2NC6H475 (4zh)следы (5zh)2hBr4-O2NC6H459 (4zh)10 (5zh)а2hBrMe76 (4zi)0 (5zi)2lаРеакционную смесь дополнительно кипятили в течении 1 ч.bВ качестве побочного продукта был выделен азадиен 4zg (26%).8высоких выходов 4-бром-/4-хлор-азадиенов (табл.

2), но и распространить «кар­беноидный» метод синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азадиенов на 4иодпроизводные (азадиен 4zc), а также 3-алкил-4-галогенпроизводные (азадиен4zi), для синтеза которых требовались синтетически недоступные азирины.2.2. Азадиен-дигидроазетовая изомерия и синтез 3-галоген-2,3-дигидроазетов2,3-Дигидроазеты 5, выделенные из реакционных смесей некоторых реакций(табл.

1 и 2), являются продуктами 1,4-электроциклизации азадиенов 4. Этот фактподтвердился отдельными экспериментами по термолизу аналитически чистыхобразцов некоторых соединений ряда 4. Выполненные DFT-расчеты (M06-2X/631+G(d,p), DCE) для модельных азадиенов 4 (R1=Ph, R2=CO2Me, R3=Me, Hal=Cl)предсказывают величины барьеров 1,4-циклизации 26.627.9 ккал/моль, что гово­рит о возможности ее реализации в условиях реакции иTаблица 3.

Влияние заместителей на азадиен-дигидроазетовую изомеризацию.Опыт Aзадиен HalR1R2R3Равновесное соотношение 4:5а (dr 5)14aBrPhCOMeEt− b (1:1)24bClPhCOMeEt− b (1:1)34gBrPhCOPhMe 3:1c (4:1)44kBrPhCO2MeMe 1:154lClPhCO2MeMe 2.6:164zdIPhCO2MeMe 1:1.374mBr4-MeOC6H4 CO2MeMe 1:2.584zdBr4-ClC6H4CO2MeMe 1:194zeBr4-BrC6H4CO2MeMe 1:1104zfBr4-NCC6H4CO2MeMe 1.9:1114zhBr4-O2NC6H4CO2MeMe 3.1:1124nBr2-фурилCO2MeMe 3.9:1134oCl2-фурилCO2MeMe 20:1144pBr2-тиенилCO2MeMe 1:1.2154qBrPhCNEt8:1d164rBrPhPO(OMe)2Me 1.8:1 (2:1)174tBrPhCF3Et2.4:1184tBr4-MeOC6H4 CF3Et1:119E-4yBrPhPhMe −e20E-4zBrPh4-O2NC6H4 Me −e214zbBrстирилCO2MeMe −e224uBrCO2EtCF3Et−e234ziBrMeCO2MeMe −eaИзмерены методом спектроскопии 1H ЯМР (внутренний стандарт CHBr2CHBr2). b Не были опреде­лены из-за протекания побочных реакций. c Нагревание в бензоле при 80 C в присутствии K2CO3.dИзмерено при 20 C.

e Не циклизуется при 100 C.9хорошо согласуется с экспериментом. Более того, расчет предсказывает сравни­мые значения энергий азадиенов и 2,3-дигидроазетов. Действительно, как показалэксперимент, все эти реакции обратимы, но скорость циклизации и положениеравновесия сильно зависят от природы заместителей в азадиене.

Методом спек­троскопии 1 Н ЯМР были измерены равновесные соотношения 4:5 в реакционныхсмесях, полученных после нагревания азадиенов 4 в C6D6 при 100 С (табл. 3).Было установлено, что циклизация возможна только при наличие двух сильныхэлектроноакцепторных заместителей при атоме С1. С увеличением электроноак­цепторной способности заместителя R2 (увеличение констант σp заместителей)растет скорость 1,4-циклизации, т.е. ускорение реакции наблюдалось в ряду 4q(R2 = CN) < 4k (R2 = CO2Me) < 4r (R2 = P(O)(OMe)2) < 4t (R2 = CF3). Например,замена группы CO2Me при атоме C1 азадиена 4k (опыт 4) на CF3 (азадиен 4t, опыт17) увеличивает время, требуемое для установления равновесия, с 25 до 100 мин.А азадиен E-4y, производное диазофенилацетата 3k, имеющий только один акцеп­торный заместитель при С1, в этих условиях стабилен.

В более жестких условиях,при кипячении в о-ксилоле при 144 С в течение 17 ч наблюдалась изомеризациясоединения E-4y по связи С=С. И даже введение в пара-положение С1-бензоль­ного кольца азадиена E-4y группы NO2 недостаточно для его циклизации в дигид­роазет (опыт 20). Введение группы CO2Et (опыт 22) и Me (опыт 23) к атому С3азадиена не способствует его циклизации в дигидроазет.

С другой стороны нали­чие арильного или гетарильного заместителя в этом положении, является необхо­димым условием для 1,4-циклизации, причем увеличение донорного характераэтого заместителя способствует стабилизации дигидроазетовой формы. Тот жеэффект достигается заменой галогена в ряду Cl < Br < I. Сравнение активности вэтом процессе 4-галоген-2-азадиенов с их негалогенированными аналогами далооснование связать изменение положения равновесия 4⇄5 при замене галогена сего стерическим эффектом.Почти все синтезированные дигидроазеты 5 стабильны при комнатной тем­пературе, и поэтому, несмотря на равновесный характер их образования, суще­ствует возможность их препаративного получения.

На примере бромдигидроазета5j и иоддигидроазета 5zc, была разработана достаточно эффективная препаратив­ная процедура синтеза, которая заключается в 45-кратном повторении двух опе­раций: нагревание азадиена в кипящем толуоле и последующая флэш-хроматогра­фия без смены сорбента для отделения конечного продукта. Для 5zc хроматогра­фия не потребовалась вообще, поскольку он легко отмывался от азадиена 4zc хо­лодной смесью Et2O/гексан.102.3. Синтез негалогенированных 2,3-дигидроазетовБыло обнаружено, что реакционная последовательность «образование 4-га­логен-2-азадиена/1,4-циклизация» является хорошим решением проблемы син­теза негалогенированных 2,3-дигидроазетов 10, термически устойчивых соедине­ний, интересовавших нас в качестве объектов для синтетических и биомедицин­ских исследований.