Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиСметанин Илья АлексеевичЭлектронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены:получение и применение в синтезе азотистых гетероцикловСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург ­ 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего профессионального образования«Санкт-Петербургский государственный университет».Научный руководитель:Новиков Михаил Сергеевич,доктор химических наук,профессорОфициальные оппоненты:Островский Владимир Аронович,доктор химических наук,профессор, Санкт-Петербургскийгосударственный технологическийинститут (технический университет)Пономарев Дмитрий Андреевич,доктор химических наук, профессор,Санкт-Петербургский государственныйлесотехнический университетВедущая организация:Московский государственныйуниверситет имени М.

В Ломоносова(Москва)Защита состоится 10 ноября 2016 г. в 15.00 часов на заседании советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Пе­тербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург,Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А.

М. Горь­кого, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9 и на сайте www.spbu.ru.Автореферат разослан"" сентября 2016 г.Учёный секретарьдиссертационного совета/В. Н. Сорокоумов/21. Общая характеристика работыАктуальность темы. Современные потребности медицины и новых техноло­гий в разнообразных по своей функциональности соединениях гетероцикличе­ского ряда с полезными химическими, физическими, физико-химическими и био­логическими свойствами, обусловливают актуальность поиска новых методовсинтеза гетероциклов и, в первую очередь, азотсодержащих циклических систем.Одним из эффективных подходов к решению этой проблемы является разработкановых гибких многофункциональных синтетических блоков, обеспечивающихвыход на широкий набор азагетероциклических систем за счет селективных иатом-экономных реакций циклообразования.

Такими молекулярными системами,обратившими на себя пристальное внимание химиков-синтетиков в последниеполтора десятилетия, оказались азаполиеновые соединения и, в частности, струк­туры, содержащие 2-азабута-1,3-диеновый фрагмент. Основная область примене­ния этих соединений сфокусирована на синтезе 5- и 6-членных азотистых гетеро­циклов, причем подавляющее большинство реакций, лежащих в основе этих ме­тодов, – это реакции циклоприсоединения. В последнее десятилетие появилисьработы, авторы которых предложили новые принципы формирования некоторыхгетероциклических систем, в частности, пиридинового, 2Н-1,3- и 1,4-оксазино­вого ряда, на основе 2-азабута-1,3-диеновых синтетических блоков, включающие,в частности реакции циклизации перициклического и псевдоперициклическоготипа.

В настоящий момент сложилось мнение, что подвергаться таким превраще­ниям способны только электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены, содержащиеодну или несколько сильных электроноакцепторных групп. Развитием этого пер­спективного направления, может быть «подключение» к арсеналу этих методовновых типов циклизаций электронодефицитных 2-азадиенов, за счет введения ак­тивных функциональных групп в азадиеновый фрагмент, способных участвоватьв реакции или осуществлять их регио- или стереоконтроль. В качестве такихфункций могут выступать галогены: хлор, бром и иод, которые, с одной стороны,являются хорошими уходящими группами, а с другой – могут использоваться длятонкой настройки активности реакционных центров в 2-азабутадиене, а также егогеометрии. Таким образом, исследование химии электронодефицитных галоген­содержащих 2-азабута-1,3-диенов как потенциальных синтетических блоков дляформирования 4-6-членных гетероциклов является важной и актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключалась в разработке эффективных ме­тодов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов как субстра­тов для получения высокофункционализированных 45-членных азотистых гете­роциклов, представляющих интерес для синтетической органической и медицин­ской химии.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.

разработаны и оптимизированы методики синтезов электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов Rh(II)-катализируемыми реакциямиα-диазокарбонильных соединений с алкил-2-бром/2-хлор-2Н-азирин-2-кар­боксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами;2. исследовано влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты;33. разработана двухстадийная методика синтеза термически и гидролитическиустойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазири­нов или 4-бромизоксазолов по схеме «образование 4-бром-2-азадиена/1,4-цик­лизация/гидродебромирование в системе Bu3SnH/AIBN»;4. синтезированы негалогенированные 2,3-дигидроазет-2,2,3-ди-трикарбоксилаты;5.

изучена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-аза­бута-1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы в термических и катали­тических условиях;6. изучена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны;7. исследована 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные1-пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Научная новизна. Разработан общий метод синтеза электронодефицитных 4-бром-/4-хлор-/4-иод2-азабута-1,3-диенов; Установлено влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты; Разработана двухстадийная методика синтеза термически устойчивых негалоге­нированных 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов, продемонстриро­вавших на клетках линии THP-1 апоптоз-стимулирующую активность; Найдена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы и условия для ее протекания; Найдена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны; Найдена 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные 1пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Практическая ценность работы.

На основе Rh(II)-катализируемых реак­ций диазосоединений с 2-бром/2-хлор-азиринами и с 4-галогенизоксазолами раз­работаны удобные методы синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута1,3-диенов и полиалкоксикарбонилзамещенных 3-бром-/3-иод-2,3-дигидроазетов.Предложен эффективный и масштабируемый двухстадийный метод синтеза тер­мически и гидролитически устойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикар­боксилатов, проявляющих противоопухолевую активность. На основе новых тер­мических, основно-каталитических и нуклеофил-инициируемых 1,5-циклизаций1-ацил-4-галоген-2-азабута-1,3-диенов предложены методы синтеза производных5-алкилиден-2,5-дигидрооксазола,2,3-дигидропирролаи 6-окса-3-азаби­цикло[3.1.0]гекс-3-ена.Положения, выносимые на защиту. Синтез электронодефицитных 4-бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов и 3бром/иод-2,3-дигидроазетов из диазосоединений и 2Н-азиринов или изоксазо­лов. Влияние структурных факторов на 2-азадиендигидроазетовую валентную изо­мерию.4 Эффективность реакционной последовательности «образование 4-бром-2- ди­ена/1,4-циклизация с гидродегалогенированием» с использованием системыBu3SnH/AIBN для синтеза негалогенированных 2,3-дигидроазетов. Новая 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы. Новая восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны. Новая нуклеофил-инициируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутади­енов в производные 2,3-дигидропиррола и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена.Апробация работы.

Материал диссертации был представлен на 11 всерос­сийских и международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 3статьи и тезисы 11 докладов.Объем и структура диссертации. Работа изложена на 194 страницах. Дис­сертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов,экспериментальной части, выводов, списка сокращений и условных обозначений,списка цитированной литературы из 88 наименований и приложения.Литературный обзор посвящен реакциям карбеноидов с 2Н-азиринами иизоксазолами, а также синтезу и свойствам электронодефицитных 2-азабута-1,3диенов и их валентных изомеров, 2,3-дигидразетов.

В следующей части работыпредставлены результаты по разработке методов синтеза электронодефицитных4-галоген-2-азабута-1,3-диенов, галогенированных и негалогенированных 2,3-ди­гидроазетов, проанализированы результаты исследования термических 1,4- и 1,5циклизаций 2-азабутадиенов, а также их каталитических 1,5-циклизаций. В концераздела представлены данные испытаний на противоопухолевую активность про­изводных ряда 2,3-дигидроазета. Эта часть работы содержит 11 таблиц, 38 схем и11 рисунков. В третьем разделе работы представлены методики синтезов, физи­ческие характеристики и спектральные данные полученных соединений.2. Основные результаты и их обсуждениеСтроение синтезированных соединений устанавливалось на основании ана­лиза данных 1Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их состав под­твержден элементным анализом.

Строение 12 соединений (4e,f, 5k,l, 9, 10a,h, 25a,26b, (RS,RS)-11b,(RS,RS)-11d, 13) подтверждено данными РСА.2.1. Синтез исходных соединений: 2Н-азиринов, изоксазолов и диазосоединенийДля достижения поставленной цели по известным методикам была синтези­рована серия 2Н-азиринов 1a–j, серия изоксазолов 2a–l и серия диазокарбониль­ных соединений 3ao.Азириновый ряд представляет собой 2-бром- и 2-хлоразирин-2-карбоксилатыс различными заместителями в положении 3. Изоксазолы были представлены восновном 4-бром-5-метоксипроизводными, а также по одному 4-иод- (2j) и 4хлорзамещенному аналогу (2k). Круг исследованных диазосоединений охваты­вает диазоэфиры с различными заместителями ацильного, арильного, перфторал­5кильного, алкоксикарбонильного и диметоксифосфорильного типа, а также неко­торые диазокетоны.