Диссертация (Образование и превращения циклических азометиниминов), страница 11

По этому пути нами былиполучены замещенные изохинолины 27b-d (схема 13).Схема 13MeMeOHRCNMeH2SO4MeC6H6, NR3027b-dR = H (b), Me (c), Ph (d) (15-54%)Бициклические N-метилдиазиридины 25a,b получали по стандартной методике [208] приобработке соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов пятикратным избытком N-хлорметиламина. Незамещенный диазиридин 26 получить по этому методу [209] не удалось, т.к.

реакцияприводила к димеру генерируемого из него азометинимина – гексагидротетразину. Поэтомудиазиридин 26 был получен при обработке 3,4-дигидроизохинолина гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой в 4н. метанольном растворе аммиака, в соответствии с литературной методикой[210] (схема 14). Отметим также, что при обработке 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов 27c,d избытком N-хлорметиламина получить соответствующие диазиридины намтакже не удалось. Однако в случае 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 27b, не имеющего заместителя в 1-ом положении, нами был получен ранее неописанный в литературе диазиридин25b с хорошим препаративным выходом (68%).63Схема 14R1о-ГАСКN28% NHR1NNH3·H2O27aR = R1 = HRR1MeNHCl27a,bR=H27a-d26X 27c,dR1NNMe125a, R = H (38-68%)25b, R1 = Me (68%)Из литературы известно, что N,N'-дизамещенные моноциклические диазиридины преимущественно существуют в более стабильной N,N'-транс-конфигурации [211,212].

Вероятно,такую же конфигурацию должны иметь и бициклические диазиридины 25a,b и 26. Действительно, по данным проведенного нами расчета стабильности различных форм «a-d» 1,3,4,8bтетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолина 25a методом DFT (B3LYP, базис 6-31G(d)) [253],наиболее стабильным является диазиридин с транс-конфигурацией N,N'-диалкильного фрагмента «a» (схема 15).Схема 15HH (ккал/моль):NN0aтранс-MeH9.4bцис-NNMeHNN34.4cтранс-MeHNNMe39.3dцис-3.1.2.2 Получение N-арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидов и гексагидротетразиновРеакция альдегида 29 и гидразингидрата при комнатной температуре практически сразуприводила к термически стабильному (при температурах до 130°C) гексагидротетразину 31a.Соли арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидов 32b,c получали in situ из альдегида 29 и соответствующих арилгидразинов 33b,c в присутствии триэтиламина или пиридина, причем ни водном случае не удалось зафиксировать промежуточного образования гидразонов 34b,c (схема16).В случае 2,4-динитрофенилгидразина гидразон 34d, полученный из арилгидразина 33d,самопроизвольно не циклизовался в производное изохинолина.

Поэтому 3,4-дигидроизохинолинийбромид 32d получали при нагревании соединения 34d при 180°C в отсутствие растворителя. Арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амиды 35b-d генерировались при взаимодействиисолей 32 с основаниями (например, поташом) (схема 16). Димеризация азометинимина 35b в64соответствующий гексагидротетразин 31b происходила за несколько дней, причем даже прислабом нагревании соединение 31b легко распадалось с образованием исходного 35b.Схема 16BrOBrRNHNH2N33b-d2934dNH2 NH ·2 H O2NHNR32b-dNa: R = Hb: R = Phc: R = 4-NO2C6H4d: R = 2,4-(NO2)2C6H3BBrRNNHNRRN-BHNR35b-d31bN31a,bСпектры ЯМР 1H гексагидротетразина 31b заслуживают отдельного рассмотрения.

В образцах 31b в дейтерохлороформе мы наблюдали мультиплетные сигналы протонов метиленовых групп в области  2.75-3.88 м.д., синглетные сигналы метиновых протонов при  5.49, 5.61и 5.95 м.д. в соотношении 4:1:9 соответственно, а также мультиплетные сигналы ароматическихпротонов в области  6.44-7.50. Авторы работы [213] указывают для гексагидротетразина 36(рис. 3) следующие химические сдвиги (также в CDCl3):  2.26 с (2CH3), 2.91 м и 3.81 м (4CH2),5.6 с и 5.76 с (8a-H, 16a-H, здесь и далее использована нумерация из статьи [213]), 7.06 м(16Hаром).MeNHMe16aNN8aNH36Рис. 3. Соединение 36.Расщепление на два синглета сигналов протонов 8а и 16а, по мнению авторов работы[213], обусловлено конформационной изомерией в гексагидротетразине, которая наблюдаласьтакже и в спектрах аналогичных соединений в диссертации [214]. В полученном нами спектреЯМР 1H гексагидротетразина 31b в дейтеробензоле количество сигналов метиновых протоновсократилось до двух (синглеты при  5.77 и 5.90 м.д.).

На этом основании мы можем предположить, что «расщепление» сигналов протонов действительно обусловлено конформационнымравновесием между несколькими формами гексагидротетразина 31b. Дополнительно гипотезу оконформерах подтверждает и тот факт, что при использовании димера 31b в качестве источника азометинимина 35b в присутствии N-фенилмалеимида в реакционной смеси присутствовалединственный циклоаддукт (см.

обсуждение в разделе 3.5.2.).653.1.3. Получение стабильных циклических азометиниминов3.1.3.1. Получение пиразолидиноновых азометиниминовСтабильные N,N'-циклические азометинимины на основе пиразолидин-3-она известны ужеоколо полувека и широко исследовались разными научными группами, возможно, по причинеих синтетической доступности. Такие азометинимины 37 могут быть легко получены при взаимодействии пиразолидин-3-она 38 с широким кругом карбонильных соединений, причем наличие электроноакцепторной группы в 5-членном цикле является определяющим фактором стабильности азометинимина (схема 17) [105].Схема 17R'RCRR'C=OHN NHN NOO3837R = H, R' = Me, Ph, 4-ClC6H4, 4-MeOC6H4, 4-(Me2N)C6H4, 4-(ClCH2CH2)2NC6H4, 2-фурилR = R' = Me,,Возможность получения стабильных азометиниминов по схеме 17 несколько затруднена,в первую очередь, доступностью исходных пиразолидин-3-онов, поэтому авторами работы[163] на основе литературных данных [215,216] была разработана «one-pot» процедура получения таких азометиниминов без выделения промежуточно образующихся пиразолидинонов,расширяющая спектр синтезируемых соединений (схема 18).Схема 18R2R1R1CO2Me + H2N NH2R1R2CHOHN NHR1OHR1R1N NOR1 = H, Alk, R2 = Ph, AlkСтабильные N,N'-циклические азометинимины с фрагментом пиразолидин-3-она, имеющие однозначно установленную Z-конфигурацию, использовались нами, главным образом, вкачестве модельных соединений для изучения пространственного течения реакций циклоприсоединения.

Они были получены по стандартным литературным методикам, например, приведенным в работе [74].663.1.3.2. Получение изохинолиновых азометиниминов – N-ароил(3,4-дигидроизохинолиний-2ил)амидовПо мнению авторов работы [2], ароилирование соединения 26 приводит к образованиюновых стабильных N-ароилдиазиридинов 26' (схема 19).

Однако приведенный в этой работехимический сдвиг метиновых протонов совершенно не характерен для диазиридинов:  9.679.77 м.д. вместо типичных 3.09-4.06 м.д..Схема 19ArCOClNNHNN50-55°C, Py14-28%ArO2626'По нашему мнению, вместо диазиридинов 26' авторами работы [2] были получены стабильные азометинимины типа 39 (схема 20). Воспроизведение методики, приведенной на схеме19, а также встречный синтез соединений 39a-d двумя другими путями – бензоилированиемгексагидротетразина 31a и в реакции гидразидов бензойных кислот 40a-d с альдегидом 29 вкипящем этаноле с последующей обработкой образующихся солей 41a-d триэтиламином (поаналогии с рассмотренными выше нестабильными азометиниминами с изохинолиновым фрагментом), привели к образованию во всех случаях продуктов, идентичных с полученными в работе [2] (данные спектроскопии ЯМР 1H и 13C, температуры плавления).Схема 20BrBr ArCONHNH2O40a-dNONHAr29Et3NNHNNNHOPhCOClPy46%31aNBrNNH41a-dNOAr70-90%PhCOClAr39a-dNNHEt3N или Py22%26Ar = Ph (a), 4-MeC6H4 (b), 4-MeOC6H4 (c), 4-NO2C6H4 (d)Заметим, что в спектрах ЯМР 1H реакционных смесей сигналов возможных «интермедиатов» 26', превращающихся далее в конечные азометинимины 39a-d, нам обнаружить не удалосьи при проведении синтеза при пониженной температуре (-20°C) в дейтерохлороформе в присутствии триэтиламина или пиридина.673.2.

Термолиз предшественников нестабильных N,N'-циклических азометиниминов в отсутствие диполярофилов3.2.1. Термолиз симметричных 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов [192,194]Как уже было сказано выше, при нагревании незамещенного и 6-алкилзамещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 1a-c в течение нескольких часов при температуре около 140-150°C(в растворителе или без него) нами была обнаружена их изомеризация в соответствующие 2пиразолины (схема 1).Вполне логично было ожидать, что 6-арилзамещенные 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанытакже будут подвергаться термически индуцируемой изомеризации за счет раскрытия диазиридинового фрагмента по связи C–N.

А, за счет введения в 6-е положение 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана арильной группы вместо алкильной, изомеризация будет осуществляться несколько легче. Действительно, термическая изомеризация 6-арилзамещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 3a-d,l в абс. п-ксилоле происходила при температуре бани 135–140°C и уже за20–35 мин приводила к образованию с препаративными выходами 69-75% 1-арилметил-2пиразолинов 42a-e (схема 21).

Наиболее вероятный механизм этой изомеризации, по нашемумнению, включает промежуточное образование биполярного интермедиата (азометинимина)при раскрытии C–N связи диазиридинового фрагмента с последующей стабилизацией интермедиата путем формального [1,4-H]-сдвига (миграции). Поскольку перенос водорода между 1-м и4-м атомами углерода в «трансоидной» конфигурации азометинимина при внутримолекулярном процессе энергетически сильно затруднен (оценка барьера методом DFT дает величину ~60ккал/моль), то, вполне вероятно, что этот перенос осуществляется межмолекулярно.Схема 21ArNArArNп-ксилолH43a-d,lN N1[1,4-H]HHN N42a-e3, 42: Ar = Ph (a), 4-MeOC6H4 (b), 4-MeC6H4 (c), 4-ClC6H4 (d), 3-NO2C6H4 (e)В спектрах ЯМР 1H полученных 1-арилметилен-2-пиразолинов 42a-e характерный сигнал–N=СН-протона наблюдался в виде уширенного синглета или триплета (с константой J ~1.5 Гц)в областях  6.84–6.95 м.д., тогда как для алкилзамещенных соединений 2a-c этот сигнал обнаруживался при  6.62-6.73 м.д.3.2.2.