Диссертация (Многофакторный анализ особенностей течения, диагностики и лечения акне средней и тяжелой степеней тяжести как основа совершенствования качества медицинской помощи), страница 9

Нет единойклассификации,принятойвовсехстранах,котораядолжнабытьвоспроизводимой, простой в использовании, позволяющей врачам клиницистамиспользовать ее для оценки результатов лечения на каждом приеме, нетрудоемкойи одновременно отражать субъективные критерии - психосоциальные аспекты[392].1.10. Основные принципы лечения акнеВыбор тактики лечения зависит от клинической формы заболевания,тяжести,длительноститечения,переносимостипрепаратов,наличиясопутствующей соматической патологии, возраста, пола, психоэмоциональныхособенностей пациента [1,2,420].Вопрос о роли питаниия в лечении акне остаётся до настоящего времениоткрытым. Имеются противоречивые данные о роли молочных продуктов,овощей и фруктов, рыбы, антиоксидантов, омега-3 жирных кислот, цинка,витамина А, Е, никотиновой кислоты пищевых волокон и йода на развитие,тяжестьтеченияииспользованиеихвтерапииакне[45,73,143,192,202,208,211,241,284,290,364].Базисными препаратами для лечения акне, имеющими патогенетическиобоснованное терапевтическое воздействие, являются ретиноиды и антибиотики[1,172,226,230,271,272,275].47При воспалительных акне I- II cтепени тяжести лечение начинают сантибиотиков.Препаратамипервоговыбораявляютсяантибиотикитетрациклинового ряда и макролиды.

Противовоспалительное действие ихосновано на бактерицидных и бактериостатических свойствах, способностиизменения качества эпидермальных липидов, угнетения хемотаксиса лейкоцитов,медиаторов воспаления. Кроме того, тетрациклин снижает выработку ИФ-γпериферическимимононуклеарамикрови,чтообъясняетэффективностьпрепарата [19,181,279,287].Антибиотикитетрациклиновогоряда(доксициклин,миноциклин)назначают в дозировке 100–200 мг в сутки в течение 6–8 нед.

После завершенияосновного курса возможно назначение поддерживающего курса в дозе 50 мг всутки [10,120,165,248,375].Тетрациклиныоказываютбактерицидноеипротивовоспалительноедействие. Как известно, при акне повышена экспрессия провоспалительного IL1αпод действием ММР, которые, в свою очередь активируются FGFR2b. Доказано,что действие тетрациклинов основано на ингибировании активности FGFR2b исоответственно ММР [314,420]Приналичиипротивопоказанийкназначениюантибактериальныхпрепаратов группы тетрациклинов назначают макролиды (вильпрафен) [133].ПоявляютсяданныеобувеличенииштаммовP.acne,резистентныхкантибиотикам (в 100% к эритромицину, в 20% случаев – к клиндамицину), чтодолжно послужить поводом к ограничению частоты и продолжительностииспользования антибактериальных препаратов и применения препаратов бензоилпероксида, что позволит снизить развитие резистентности [97,200,223,245,300].Исследования Sato T с соавт.

(2012 г.) показали, что терапевтическое действиеклиндамицина основано на уменьшении производства ММР2 в себоцитах,участвующих в развитии акне [358]. Антибиотикорезистентность развивается какпри системном, так и при наружном использовании антибактериальныхпрепаратов курсом более 1 месяца у 60% пациентов [103,112,184,206].48Имеется опыт терапии акне бактериофагами, стафилококкковой вакциной,иммунными препаратами, позволяющие заменить или дополнить традиционнуюантибактериальную терапию. Так, применение бактериофагов способствовалоснижению антибиотикорезистентности и побочных эффектов актибиотиков[264,304].Антибактериальные препараты для наружного применения используют приналичии воспалительных элементов при легкой степени течения акне иакнеформных дерматозах.Используют клиндамицин (далацин Т, далацин Топико, клеоцин Т,циндаклин, зеркалин), тетрациклин (амрацин, тетрациклиновая мазь, имекс),эритромицин (даверцин, индерм, эритромицин, эридерм, эрифлюид), фузидиевуюкислоту (фуцидин), хлоргексидин (цитеал, пливасепт) [81,206,383].Антибиотики при местном применении не обладают себостатическим икомедолитическимсвойством,способнывызыватьрезистентностьмикоорганизмов.

В связи с этим чаще используют комбинированые препараты,такие как клензит С (клиндамицин + адапален), акания и бензаклин (клиндамицин+ бензилпероксид), бензамицин (эритромицин + бензоила пероксид), зинерит(эритромицин + ацетат цинка), изотрексин (эритромицин + изотретиноин),акнемицинплюсиклинесфар(эритромицин+третиноин),эффезел(адапален+бензоилпероксид) в виде гелей и растворов [16,34,69,88,207,243,308].Критериями назначения системной терапии ретиноидами при акнеявляются: узелково-кистозные формы; распространенное поражение лица, спины,туловища; рецидив, отсутствие эффекта или неудовлетворительный эффект натрадиционную антибактериальную терапию, рубцевание.Изотретиноин(ИТ)являетсяпрепаратом,обладающимнепрямымэпигенетическим действием. Он способствует восстановлению терминальнойдифференциации кератиноцитов, нормализуя окислительно-восстановительные ирегенерационные процессы, в которых кератиноциты играют ключевую роль,тормозит гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желез,образование детрита и облегчает его эвакуацию.

За счет этого снижается49выработка кожного сала, облегчается его выделение, нормализуется состав,снижается воспалительная реакция вокруг желез. Кроме того, ИТ оказываетпротивовоспалительное и иммуномодулирующее действие путем ингибированиямедиатора воспаления.Уменьшение продукции кожного сала при приеме ИТ отмечается уже через2-3 недели от начала терапии, в результате чего резко снижается продукциякожного сала, рост P.acnes и их способность к выработке провоспалительныхмедиаторов [42,96,103,137,215,249].Противовоспалительное действие ретиноидов реализуется двумя путями,первый из которых реализуется через регуляцию экспрессии TLR-2 и CD14, чтоприводит к ингибированию различных цитокинов (IL-12p40 на 42%, TNF-α на56% и 49%, IL-6 на 48% и 37%), вырабатываемых моноцитами, второй – черезснижение выработки цитокинов P.

acnes [178,231,303,317,319].Ретиноевая кислотаиграет роль в иммунном гомеостазе и активирует патогенные Т-клетки привоспалении [357].Ретиноиды оказывают также ингибирующее действие на рецептор FGFR2,путем подавления пролиферации, дифференцировки и липогенеза в клеткахсальных желез [314].Пероральная терапия ИТ действует на все основные патогенетическиефакторы развития акне путем повышения активности транскрипционного фактораFoxO1, являющегося главной мишенью действия ретиноидов.

Основной эффекттерапии ИТ связаны с модификацией сигнального пути PI3K/Akt/FoxO1. FoxO1подавляет синтез IGF-1 в печени, снижает липогенез сальных желез, регулируетактивность врожденного и адптивного иммунитета [232,316,319].ИТ ингибирует пролиферацию себоцитов, индуцирует клеточный цикл иапоптоз. Уже через неделю после приема препарата начинают обнаруживатьсяуменьшение размера сальных желез и продукции кожного сала, которые через 816 недель достигают максимального уровня. Нормальная морфология сальныхжелез восстанавливается уже через 2 месяца после окончания лечения ИТ.Терапевтический эффект сохраняется довольно долго у большинства пациентов.50ИТ вызывает изменения активности множества генов.

В биоптатах кожи,полученных от пациентов с акне, через неделю после начала приема препаратаобнаруживается активация генов, продукты которых участвуют в регуляцииклеточного цикла, индукции апоптоза, защитных реакциях врожденногоиммунитета против патогенов бактериальной природы и т.п. [330]. Через 8 недельлечения определяется ингибирование генов, продукты которых участвуют всинтезе стероидных гормонов, липидов, и активация генов, продукты которыхсущественны для репаративных процессов в коже [331].Установлено, что ИТ активирует экспрессию гена LCN2, которыйактивируетбелоклипокалин-2липокалин,сайдерокалин)(нейтрофил(NGAL,LCN2).желатиназа-ассоциированныйNGALдействуетпротивбактериальных патогенов, отбирая из клеток бактерий ионы железа, необходимыедля их жизнедеятельности (таких как дыхание и синтез ДНК).Действие многих патогенных бактерий основано на «отбирании» жизненнонеобходимых катионов железа с помощью сайдерофоров, а NGAL связывается сними и тем самым препятствует захвату железа.

Установлено, что NGALобнаруживается в области сальных желез только после приема ИТ. По времени илокализации в базальном слое клеток его появление совпадает с характернымипризнаками индукции процессов апоптоза. Причинно-следственная связь междуэтими явлениями доказана в лабораторных исследованиях на культуре клетоксебоцитов: индукция апоптоза отмечается как при использовании эндогенногоLCN2, так и ИТ, а блокирование экспрессии эндогенного гена LCN2 с помощьюкомплементарноймалойинтерферирующейРНК(siRNA),наоборот,предотвращает индукцию апоптоза ИТ.

Таким образом, можно предположить, чторезистентность к действию ИТ может быть связана с какими-то структурнымиособенностями LCN2, вызванные мутацией гена LCN2 [329,330331,332].Повышенный уровень дигидротестостерона был обнаружен у пациентов сакне, что указывает на участие 5α-редуктазы первого типа в перевод тестостеронав 60 раз более активный дигидротестостерон. 13cRA не обладала прямымингибирующим действием на 5α-редуктазу при исследованиях на культуре клеток51кожи здоровых людей, тогда как при парольном приеме ИТ значительноуменьшал количество дигидротестостерона кожи, что указывает на регуляторнуюроль гена 13cRA в подавлении активности 5α-редуктазы I типа.