Диссертация (Маркеры воспаления, повреждения и дисфункции миокарда у больных с инфекционным эндокардитом, их диагностическое и прогностическое значение), страница 3

Значительно меньшая вирулентность уэпидермального стафилококка и группы стрептококков. Указывается, что риск возникновения заболевания у больных с пневмококковой бактериемией составляетоколо 30% даже при длительной циркуляции возбудителя в крови [9, 153, 205].Активаторами патологических процессов являются компоненты бактериальных клеток. Считается, что у грамположительной флоры наибольшее значениеимеют пептидогликаны, тейхоевые кислоты, стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М, экзотоксины, у грамотрицательной - полисахариды (эндотоксины), которые вместе с фосфолипидами и протеинами образуют внешнююоболочку клеточной стенки и освобождаются при ее разрушении.

Бактериальныекомпоненты связываются со специфическими рецепторами на поверхности эндотелиоцитов, моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и запускают каскад патологических реакций. Предполагается, что существенную роль в этом процессе играютпровоспалительные цитокины, которые вызывают количественное и качественноеизменение лейкоцитов, замедление их хемотаксиса, активацию прокоагулянтнойактивности, а также влияют на тромбоциты, что приводит к освобождению серотонина, тромбоцитактивирующего фактора, тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора 3 [29, 93, 130]Существует прямая корреляция между уровнем эндотоксинов, тяжестью полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом ИЭ [164, 243].В условиях сохраняющейся бактериемии эндотелий становится инициаторомобразования тромбоцитарно-фибриновых пристеночных микротромбов.

На поверхности тромботических наложений происходит адгезия микроорганизмов с образованием покрывающего слоя из тромбоцитов и фибрина-биопленок. В результате создается не доступная для проникновения фагоцитов "зона локального агранулоцитоза", обеспечивающая выживание и дальнейшее размножение микроорганизмов.

В процессе продолжающейся бактериальной колонизации и нарастаниятромбоцитарно-фибринового матрикса формируются бородавчатые разрастания –15инфекционные вегетации, вызывающие деструкцию сердечных клапанов и развитие эмболии [40].Однако далеко не всякая бактериемия приводит к развитию ИЭ даже приналичии морфологического субстрата в виде асептического тромбэндокардита. Немаловажным условием для этого является способность микроорганизмов к адгезии,в большей степени присущая грамположительным коккам и гораздо менее свойственная грамотрицательным бактериям. Данным фактом в определенной степениможет быть объяснен диссонанс между высокой частотой развития бактериемии,вызванной грамотрицательной флорой (в частности при инфекциях кожи и мягкихтканей или манипуляциях на урогенитальном тракте), и ее низким удельным весомв этиологической структуре ИЭ.Следующим важным звеном патогенеза ИЭ является повреждение эндотелиясердечного клапана и/или пристеночного эндокарда, которое отмечается при врожденных и приобретенных пороках сердца, изменении сердечной гемодинамики,травматизации эндотелия катетерами и внутрисердечными электродами.

В частности, М.А. Гуревич и соавт. (1998) [9] отмечают, что при наличии в анамнезе клапанной патологии сердца риск трансформации бактериемии в эндокардит составляет 91,9 %. Благоприятные условия для развития ИЭ создают также механическиеи биологические протезы клапанов сердца, внутрисердечные имплантируемыеустройства [208].В качестве важного механизма развития ИЭ рассматривается генетически детерминированный иммунорегуляторный дисбаланс. Так, греческие ученые продемонстрировали связь гаплотипов GGA, AGA и GAA с противоинфекционной резистентностью, а гаплотипа GGG с высокой летальностью при ИЭ [105].По мнению M.

Weinstock и соавт. (2014) [240] важную роль в развитии и прогрессировании ИЭ имеют определенные нарушения в HLA системе гистосовместимости, которые приводят к нарушению выработки лейкоцитов, ИЛ-6 и ИЛ-1β.Кроме этого, авторами установлены ассоциации определенных сочетаний нуклеотидов с энтерококковой этиологией заболевания.16Не менее значимым аспектом реализации бактериемии в ИЭ является ослабление естественных защитных сил макроорганизма, обусловленное сопутствующими заболеваниями, иммуносупрессией, возрастом пациентов. Известно, что улиц с нормально функционирующей иммунной системой длительность бактериемии, возникающей при различных медицинских манипуляциях, составляет 15-20минут.

В то же время, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что отмомента инвазии микробов в кровоток до их фиксации на створках сердечных клапанов проходит не менее 6 часов, а до образования тромбоцитарно-фибриновогослоя, покрывающего адгезированные бактерии – от 18 до 24 часов [158].Несостоятельность иммунного ответа во многом обуславливает персистенцию возбудителя и прогрессирование ИЭ. На данной стадии ведущая патогенетическая роль отводится формированию и нарастанию циркулирующих иммунныхкомплексов, содержащих бактериальные антигены, с последующим их отложениемв тканях и органах-мишенях (почки, сосуды, миокард, синовиальные и серозныеоболочки) и развитием системных проявлений заболевания. Наряду с этим на данной стадии выявляются разнообразные серологические нарушения –гипериммуноглобулинемия, криоглобулинемия, снижение концентрации компонентов комплемента, появление ревматоидного фактора [24, 109, 158, 234].Таким образом, представленные литературные данные свидетельствуют осложных и недостаточно изученных механизмах развития ИЭ.

Несмотря на достаточно большое количество исследований, появившихся в последнее время, многиеаспекты патогенеза заболевания остаются не расшифрованы. Наибольшие сложности вызывает изучение иммунологических нарушений и особенностей воспалительного процесса при ИЭ.I.2. Патогенетические аспекты воспалительного ответа и возможностиоценки его активности при бактериальной инфекцииВоспаление представляет собой защитно-приспособительную реакцию организма, направленную на восстановление повреждённой ткани. Причины могут но-17сить биологический (бактерии, плесени, вирусы, паразиты), физический (излучение, травма), иммунологический (аутоиммунные заболевания), химический илиметаболический (гипоксия, нарушение метаболизма) характер. При этом ответнаяреакция организма, независимо от особенностей и локализации повреждения, формируется в соответствии с общими закономерностями, свойственными всякомуострому воспалению [13, 27, 186].Процесс развития воспалительной реакции можно подразделить на двауровня: местный или базисный и системный.

Местный характеризуется наиболееагрессивными биологическими механизмами, направленными на подавление повреждающего агента. К ним относят перестройку микроциркуляции, эффекты фагоцитов и экспрессию других флогогенных факторов. Регуляторными посредниками для этой активации служат эйкозаноиды, биогенные амины, продукты активации систем гемостаза и комплемента и многие другие медиаторы воспаления[103].

Особое место среди них занимают цитокины [25]. При декомпенсации механизмов местного воспаления наблюдается нарастание их концентрации, что поддерживает воспалительную реакцию в очаге повреждения посредством усиленияпритока лейкоцитов, энергетических и строительных субстратов, плазменных факторов и способствует сохранению относительного постоянства внутренней средыорганизма [13, 47].В основе системного воспаления лежит генерализованное включение базисных механизмов программы первого уровня в ответ на системный характер действия факторов повреждения.

В этом случае флогогенные механизмы теряют своюпротективную основу (локализация факторов альтерации) и сами становятся главной движущей силой патологического процесса [46].Проникновение инфекции вызывает активацию комплемента, который всвою очередь способствует синтезу реактивных белков (СЗ, С5 субкомпонентыкомплемента), участвующих в процессе фагоцитоза и хемотаксиса [23]. Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов.18Нейтрофилы - первые фагоцитирующие клетки, которые появляются в очагевоспаления и выделяют активные кислородные радикалы, что приводит к одновременному повреждению и активации эндотелиальных клеток.

Нейтрофилы начинают выделять провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины [19,25]. При этом интерлейкины с противовоспалительной активностью способныослабить действие провоспалительных, благодаря чему достигается их баланс иуменьшение тяжести воспаления [43].Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками селезенки ициркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла тонко реагирует как на изменения концентрации медиатороввоспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла [43].Движение лейкоцитов в очаг воспаления начинается с серии адгезионных событий, каждое из которых касается лейкоцитов определенного типа: нейтрофилов,моноцитов или лимфоцитов. Циркулирующие лейкоциты обычно вступают лишь вмимолетные контакты с эндотелиальными клетками посткапиллярных венул: оникак бы "скользят" по поверхности эндотелия сосудистой стенки.