Диссертация (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины), страница 12

Таким образом влияние статинов на функциюмитохондрий в данном исследовании не установлено. В ряде других исследованийтакже использована гипотеза о влиянии терапии статинами на митохондриальнуюфункцию. При выполнении биопсии мышц у 4 пациентов со статин-индуцированноймиопатией, не смотря на нормальный уровень КФК, обнаружена митохондриальнаядисфункция, увеличение внутримышечного содержания липидов, уменьшениеокрашивания оксидазы цитохрома, повреждение красных мышечных волокон. У 3-хпациентов проведена повторная биопсия мышц после отмены статинов, при которойне обнаружены гистологические аномалии [163]. В 2004 году опубликованырезультаты еще одного сравнительного исследования Phillips P. S.

[163], в которомпринимало участие 16 здоровых добровольцев, которые получали аторвастатин в дозеот 5 до 10 мг в сутки в течении 6 недель. Проведен сравнительный анализ результатовнагрузочных аэробых упражнений здоровых добровольцев с группой пациентов свозникшими миопатиями на фоне терапии статинами, сопровождающиеся подъёмомуровня КФК. Статины не оказывали влияния на Vo2 max у здоровых пациентов,однако значительно снижали его уровень у пациентов с миопатиями, также у этойгруппы пациентов был значительно удлинен восстановительный постнагрузочныйпериод. Авторы интерпретировали результаты своего исследования как влияниестатинов на ухудшении жирового метаболизма у здоровых добровольцев и развитие56миопатий у пациентов, имевших нарушение в жировом метаболизме до лечениястатинами, приводящее к осложнениям со стороны мышечной ткани.В противопоставление данным о митохондриальной дисфункции у пациентовсо статиновой миопатией Marcoff и соавторы [133] проанализировали 18 сообщенийс данными биопсий у пациентов, у которых зафиксировано развитие миопатии нафоне приема статинов.

Только у 2 пациентов выявлен сниженный уровень CoQ10 вмышечной ткани и незначительные признаки митохондриальной дисфункции в видеуменьшениеокрашиванияоксидазыцитохрома,атакженезначительногоповреждения красных мышечных волокон. Laaksonen R. [110] проведеноисследование концентрации аденозинтрифосфата и других фосфатов с высокимэнергетическим потенциалом в скелетных мышцах пациентов исходно до назначениястатинов и спустя 6 месяцев после начатой терапии симвастатином в дозе 20 мг всутки по результатам которого значимых отличий не обнаружено. Lamperti C.

такжевыдвинуто предположение о связи между развитием статиновой миопатии сумеренным снижением содержания CoQ10 в мышечной ткани. При этом, припроведении биопсии мышц у большей части пациентов с доказанной статиновоймиопатией не выявлены гистохимические или биохимические признаки поражениямитохондрий, а также морфологических признаков апоптоза мышечной ткани. Приопределении концентрация CoQ10 в мышцах различий с контрольной группойпациентов не получено. В ряде исследований показано, что дополнительноеназначение CoQ10 пациентам может увеличивать уровень CoQ10 в крови упациентов, получавших терапию статинами и уменьшение выраженности симптомовстатин-индуцированной миопатии у пациентов, получавших высокие дозы статинов[59; 143].Ловастатин изначально разработан как потенциально противоопухолевыйпрепарат при его применении в высоких дозах до 45 мг/кг массы тела.

Среди 56онкологических пациентов, получавших 7-дневные курсы ловастатина в дозе 2-45мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2,5 лет, дополнительное назначениеCoQ10 240 мг в сутки не снижало частоту развития статин-индуцированноймиопатии, но уменьшало выраженность симптомов миопатии по градуированной57шкале, которая включала продолжительность миалгии и степень повышения КФК[195].

В другом исследовании 7 пациентов с аденокарциномой желудка получалиловастатин в дозе 35 мг/кг/сутки последовательно в течение 7 дней. На фонепроводимой терапии всем пациентам дополнительно назначен CoQ10 в дозе 240 мг всутки, на фоне чего только у 2 пациентов отмечено появление миалгии и мышечнойслабости, а также повышение уровня КФК. [103]. Young J.M.

[215] проведенорандомизированное исследование, включавшее 44 пациента с дислипидемиями, спредшествующими в течение 12 недель статин-индуцированными миопатиями ванамнезе. Все пациенты получали возрастающие дозы симвастатина от 10 до 40 мг всутки и CoQ10 в дозе 240 мг в сутки или плацебо. Уровень CoQ10 плазы крови былвыше у пациентов, получавших CoQ10, однако по шкале выраженности миалгий ипереносимости статинов не выявлено значимых различий между двумя группамипациентов.Вмешательство статинов в продукцию CoQ10 подтверждало гипотезу, о том, чтодефицит CoQ10 может играть роль в развитии статин-индуцированных миопатий.Хотя статины снижают уровень циркулирующего CoQ10 этот эффект стремится кнулю в результате снижения уровня CoQ10 в ЛПНП и в общем холестерине.Таким образом, на сегодняшний день, с учетом накопленного большогоколичества данных возможная связь между дефицитом CoQ10, возникающей на фонепроводимой терапии статинами и риском развития статин-индуцированныхмиопатий остается сомнительной.Дефицит витамина D и его роль в патогенезе статин-индуцированной миопатииВитамин D синтезируется кожей под воздействием на кожу ультрафиолетовогосвета, в основе чего лежит 2 гидроксильных процесса, первый из которых происходитв печени, в результате которой проформа 25-гидроксивитамина D (25(OН) D), а затемв почках происходит гидроксилирование витамина D под действием 1-αгидроксилазы, продуцируемой клетками почек и мышечной ткани.Дефицит витамина D достаточно распространен в популяции в целом.

Более,чем у 90% темнокожих пациентов и пациентов азиатского происхождения в СШАвыявлен дефицит витамина D. Среди белого населения США дефицит витамина D58достигает 75% [2]. Установлено, что низкий уровень 25(OH)D связан с развитиеммиозитов и снижением функции мышечной ткани [162]. В мышечных клеткахсодержатся рецепторы к витамину D, которые отвечают за эффективность работымышечной ткани [128].В настоящее время активно обсуждается роль дефицита витамина D как однойиз причин, лежащих в основе развития миопатии на фоне терапии статинами.Опубликованы данные, что развитие статин-индуцированных миопатий может бытьобусловлено дефицитом витамина D.

В исследовании у группы, включавшей 21пациента с симптомами миопатии, вызванными приемом статинов выявлен дефицитвитамина D, терапия статинами была отменена. В дальнейшем у 15 пациентовпредпринята попытка возобновления терапии статинами на фоне назначенияпрепаратов витамина D, на фоне чего отмечена хорошая переносимость терапиистатинами. Только у 1 пациента сохранялись слабовыраженные мышечныесимптомы, не требующие отмены статинов [124].

Проведен ретроспективный анализ64 историй болезни пациентов с гиперлипидемиями, получавших препараты группыстатинов. У 39 пациентов (61%) в дальнейшем зарегистрированы миалгии, что вбольшинстве случаев было ассоциировано с дефицитом витамина D. Ahmed W. [3]проведено исследование по определению уровня 25(OН) D у 621 пациентов,получавших статины, среди которых у 128 выявлены мышечные симптомы, при этомуровень витамина D у пациентов с миопатиями был достоверно ниже, чем убессимптомных пациентов. Lee P. [115] опубликовано сообщение о 11 пациентах состатин-индуцированной миопатией, у 8 из них выявлена недостаточность витаминаD, у 3 выраженный дефицит витамина D.

После восстановления нормального уровнявитамина D 6 пациентов продолжили терапию статинами в прежних дозах, у 4 из 6пациентов не отмечено никаких симптомов миалгий по меньшей мере в течение 6месяцев после возобновления терапии. В исследовании Glueck C., [74] включавшем2360 пациентов с гиперхолестеринемией у 1263 пациентов выявлен дефицитвитамина D (54%). Среди 1263 пациентов 775 пациентов получали статины, из них у223 терапия статинами была прекращена по причине возникновения мышечныхсимптомов. Выполнено исследование уровня витамина D у 150 пациентов данной59группы – у всех пациентов уровень витамина D был снижен, после инициациитерапии витамином D в течение 3 недель в дозе 50000 ЕД терапия статинамивозобновлена.

У 131 пациента не отмечено никаких симптомов миопатии, у 19пациентов повторно возникли миалгии и другие мышечные симптомы.На сегодняшний день ряд исследователей рекомендует проводить определениеуровня 25(OH)D пациентам, которым планируется назначение статинов, а такжепациентам, у которых возникли жалобы на миалгии на фоне проводимой терапиистатинами т.к. это может улучшить переносимость терапии, дать возможностьвозобновления терапии у пациентов с непереносимостью статинов в анамнезе [74].Однако, несмотря на то, что что по этим данным возможно предположить, чтодефицит витамина D играет важную роль в патогенезе статин-индуцированныхмиопатий, в ходе дальнейших исследований установлено, что частота развитиямиопатий у пациентов с низким и нормальным уровнем 25(OH)D примерноодинакова (59 и 63% соответственно) [124].

Таким образом роль дефицита витаминаD в патогенезе развития поражения мышц на фоне проводимой терапии статинами недо конца ясна и нуждается в дальнейшем исследовании.1.9 Роль генетических факторов в патогенезе поражения мышечной ткани нафоне терапии статинами. Фармакогенетический подход в профилактикемиопатии на фоне терапии статинамиВнастоящеевремяустановленавзаимосвязьгенетическойпредрасположенности к развитию симптомов поражения мышц на фоне приемастатинов.

Несмотря на то, что генетическое тестирования у пациентов с миопатиейразвивается нечасто, в ряде исследований показано, что носительство полиморфныхвариантов SLCO1B1. По данным обзора, опубликованного Canestaro W. статининдуцированная миопатия связана в большей степени именно с полиморфизмамигена SLCO1B1 [26]. В исследовании SEARCH Collaborative Group [180] показано, чтоотношение шансов развития миопатии составил 4,5 (95% доверительный интервал[ДИ], от 2,6 до 7,7) для носителей аллеля C и 16,9 (95% ДИ 4,7 до 61,1) для носителейCC аллея по сравнению с TT гомозиготами. Более 60% случаев миопатий на фоне60приема симвастатина развивались у носителей аллельного варианта CС.

Взаимосвязьносительства rs4149056 (1*5) с развитием миопатии подтверждена в исследованиипри приеме 40 мг симвастатина в сутки, кроме того в исследовании также показанавзаимосвязь носительства rs4149056 и выраженностью снижения уровня холестеринав ответ на назначение симвастатина [126]. Известно, что носительство хотя бы однойаллели С по аллельному варианту SLCO1B1*5 (Т521С) повышает риск развитиямиопатий на фоне применения статинов в несколько раз [29; 124]. Также описаныслучаи развития статин-индуцированных миопатий и при приеме других препаратовгруппы статинов, например, аторвастатина в дозе более 20 мг [39]. Существуетспециально разработанная шкала выбора максимально безопасной дозы статинов взависимости от носительства различных генотипов по SLCO1B1*5 (таблица 4) [15].На основании вышеописанных данных видно, что существуют тесная взаимосвязьмежду носительство аллельных вариантов SLCO1B1 и риском развития миопатий.Всего по состоянию на 1 января 2015 года в мире опубликовано более 800научных статей, посвященных вопросам влияния генетических факторов ифармакогенетики и на эффективность и безопасность проводимой терапии приприменении статинов.

Среди них опубликованы данные 166 исследований, 25 изкоторых посвящено роли SCLCO1B1 (15%). Ген SLCO1B1 кодирует полипептидОАТР1В1 – мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов,принимающий участие в выделении статинов в желчь. [250]. У пациентов, носителейотдельных аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается более высокий риск развитиянежелательных лекарственных реакций вплоть до развития рабдомиолиза и статининдуцированной некротизирующей аутоиммунной миопатии [29].