Диссертация (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины), страница 8

Частоты встречаемости этих аллелей в трех этнических группах (белые,негры, азиаты) коррелируют с межрасовыми различиями в дозах варфарина [72].Высокая распространенность аллеля 1639A у китайцев и малайцев приводит кширокой распространенности сверхчувствительности к варфарину в этих этническихгруппах. Напротив, носительство аллеля 1639A крайне редко встречается упредставителей негроидной расы, в связи с чем им чаще требуются высокиеподдерживающие дозы варфарина [7].Установлено, что у пациентов с генотипом АА по полиморфному маркёру G1639Aпри проведении терапии варфарином по традиционной схеме статистически значимоболее часто отмечаются кровотечения, «выходы» за пределы терапевтическогодиапазона МНО [271; 283].

По результатам множества других работ, выполненныхотечественными исследователями получены схожие результаты: у пациентов свыявленным полиморфизмом CYP2C9*2, CYP2C9*3 и наличием аллеля А генаVKORC1, поддерживающая доза варфарина была ниже, а целевые значения МНОдостигались в более короткие сроки [222; 242; 269].Таким образом, на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, кромеразличных белков, значительное влияние оказывает большое количество генов, чейполиморфизм может вызывать широкую индивидуальную чувствительность кварфарину, чем и обусловлен широкий диапазон доз варфарина, требующихся длядостижения целевого диапазона МНО.371.5 Фармакогенетический подход к подбору дозы варфаринаС учетом высокого риска, сопряженного с применениемнепрямыхантикоагулянтов, в настоящее время, основным приоритетом является повышениеэффективности и безопасности, проводимой антикоагулянтной терапии, а такжеконтроль за достижением адекватного антикоагулянтного эффекта.

С этих позицийнаиболееперспективнымпредставляетсяприменениефармакогенетическогомониторинга с целью подбора дозы варфарина, с учетом индивидуальныхособенностей пациента, что должно способствовать уменьшению сроков подборадозы после инициации терапии варфарином, а также уменьшению частоты эпизодоввыхода МНО за пределы терапевтического диапазона. На основании полученныхрезультатов исследований, показавших взаимосвязь носительства различных генов свыраженностью эффекта варфарина F.Gage и соавторами [69; 70] был разработаналгоритм выбора дозы варфарина на основании результатов фармакогенетическогомониторинга. Калькулятор расчета дозы в соответствии с использованием данногоалгоритма размещен на сайте http://warfarindosing.org.По данным современных исследований проведение фармакогенетическогоподхода у пациентов, которым планируется назначение варфарина может позволитьпрактическитрехкратноснизитьчастотуразвитияэпизодовчрезмернойгипокоагуляции, а также вдвое снизить количество госпитализаций по поводукровотечений и тромботических осложнений [271; 283; 284].

В течении последних20 лет в большом количестве исследований, в том числе в британском исследовании,включавшем714пациентоввлияниегенетикипоказано,чтопроведениефармакогенетического тестирования позволяет достаточно точно предсказатьначальную дозу варфарина при проведении фармакогенетического мониторинга,включающего определение генотипов гена VKORC1, кодирующий молекулу-мишеньварфарина (носительство аллеля А по полиморфному маркеру G-1639A) и CYP2C9,отвечающий за биотрансформацию активного изомера варфарина (носительствоаллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3) [203; 204].

В исследованиях,посвященных изучению влияния носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 иCYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, эффективность и безопасность38варфарина у здоровых добровольцев установлено, что носительство «медленных»аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировалось с более высокимиконцентрациями S-варфарина и снижением его клиренса [125].

Риск развитиякровотечений у группы пациентов, носителей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 до 3-х развыше, чем у пациентов, у которых данный полиморфизм не обнаружен [257].Таблица 2Распространенность полиморфных вариантов CYP2C9 среди представителейразличных популяций [172]Популяцияn*1*2*3Турки49979.410.610Русские29072.610.56.7Хорваты17783.912.43.7Испанцы15769.514.316.2Французы15177158Бельгийцы12182.2107.4Бразильцы33184.98.66.5Бенинцы11195.500Мексиканцы1698686Египтяне24782126Канадцы1149136Инуиты15110000Южные индийцы3468848Китайцы39496.30.13.6Японцы14098.901.1Корейцы57498.901.1Вьетнамцы15797.802.2Как видно из таблицы 2 частота выявления полиморфных вариантов CYP2C9*2 и *3 среди различных этносов значительно варьирует. Полиморфные варианты *239и *3 практически не встречаются у азиатов, жителей северной Америки – инуитов, нодовольно сильно распространены среди европейской популяции – испанцев – 14.3%и 16.2%, бельгийцев – 10% и 7.4%, французов – 15% и 8% [Ro172].

По даннымразличных исследований до 32% пациентов российской популяции являютсяносителями полиморфных вариантов *2 и *3 гена CYP2C9, что обусловливаетвысокую актуальность применение фармакогенетического мониторинга средироссийских пациентов [227]. М. Higashi выполнено ретроспективное исследование, вкоторое включено 185 пациентов, получавших варфарин [85]. Период наблюдениясоставил 13 месяцев. Установлено, что носительство хотя бы одной мутантной аллелиCYP2C9 ассоциировано со значительно более высоким риском кумуляции варфаринаи его передозировки (отношение рисков (ОР) 1,40; 95% ДИ: 1,03-1,90), а такжеувеличением разброса диапазона поддерживающих доз варфарина (ОР 0,65; 95% ДИ:0,45-0,94), а также со значительным повышением риска «больших» и «малых»кровотечений (ОР 2,39;95% ДИ: 1,18-4,86) [85].Средняя доза варфарина, требующаяся для достижения целевых значений МНОбыла выше у пациентов, носителей генотипа GG (7,0 мг) гена VKORC1, чем упациентов с генотипом GA (5,1 мг, р <0,001) и AA (3,7 мг; р <.001).

Пациентам,носителям генотипа GG также требовалась большая доза варфарина (6,9 мг), чемпациентам носителям аллели GA (5,2 мг; p <0.05) или генотипом AA (5,3 мг, р =0,065). Доза варфарина, необходимая для достижения терапевтического диапазонаМНО была значительно выше у пациентов, носителей генотипа 1173GG VKORC1 или1 гаплотипа CYP2C9. В исследовании Wadelius M., включавшего 201 пациента,показано, что носительство различных генотипов гена VKORC1 может объяснить до29-30% вариабельности дозы варфарина [205]. Похожие данные получены и висследовании Rieder M. – до 25% случаев вариабельности терапевтического ответа напроводимую терапию варфарином объяснялись носительством различных генотиповVKORC1. Частота встречаемости генотипа А гена VKORC1 в различных этническихгруппах представлена в таблице 3.40Таблица 3Распространенность аллеля A гена VKORC1 в различных этнических группахПопуляцияnЧастотаИсточникаллеля А (%)Англичане29747Sconce E.A.

et al., 2005Испанцы10552Montes R. et al.,2006Китайцы9591Yuan H.Y. et al.,2005Немцы20042Geisen C. et al., 2005Французы26342Bodin L. et al., 2005Шведы20139Wadelius M. et al.,2005Японцы9393Kimura R. et al., 2006, 2007Японцы26089Obayashi K. et al., 2006С учетом невозможности переноса этих данных на пациентов российскойпопуляции принято решение о проведение отечественного исследования Варфаген, вкотором принимали участие 232 пациента из Москвы, Вятки, Нижнего Новгорода,Новосибирска, Челябинска, Санкт-Петербурга, Архангельска, которое завершилось в2013 году.

Продолжительность исследования составила 6 месяцев. По результатамисследованиябылопродемонстрированопреимуществопримененияфармакогенетического подхода к дозированию варфарина: применение даннойметодики позволяло достичь сокращения достижения целевых значений МНО,снижения частоты развития чрезмерной гипокоагуляции, снижение частоты«больших» кровотечений. Установлено, что чрезмерно быстрые темпы достиженияантикоагулянтного эффекта в большинстве случаев было связано с носительствомаллельных вариантов CYP2C9 2*2, 3*3 или 2*3, а также генотипа АА гена VKORC1или их одновременным носительством. Кроме того, показано, что даже однократныйприем амиодарона, который часто назначается пациентам в связи с пароксизмамифибрилляции предсердий оказывает значительное влияние на дозу варфарина, втечение 30 дней до назначения варфарина оказывает значительное влияние на дозуварфарина, необходимую для достижения целевых значений МНО.

Частотаносительства генотипов VKORC1 и СYP2C9, влияющих на чувствительность к41варфарину составила 60,9% и 31,8% соответственно. При этом частота комбинаций снаибольшей чувствительностью к варфарину AA VKORC1 +CYP2C9*2/*2+CYP2C9*3/*3 + CYP2C9*2/*3 достигла 19,37% [226].В крупном обзоре, Verhoef T.I., опубликованном в 2013 году проведен метаанализ и обзор зарубежных исследований, по результатам которых также показанатесная взаимосвязь между выявленным полиморфизмом CYP2C9 и VKORC1 ивыраженностью антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином [202]. Вмасштабном шведском исследовании, включавшем 1053 пациента, показано, чтополиморфизмом VKORC1 и CYP2C9 определяется ~30% и ~ 12% вариабельностидозы варфарина соответственно.