Диссертация (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины), страница 11

В настоящее время натерритории США, в инструкцию по применению розувастатина включенаинформация о влиянии носительства полиморфных вариантов c.521TT и c.521TC наего фармакокинетику. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциациикардиологов критерии диагностики статин-индуцированной миопатии включают: бессимптомное повышение КФК: стойкое повышение КФК без симптомовмышечной слабости и других мышечных симптомов; миалгия без повышения КФК; миопатия/миозит без подъёма КФК;51 статин-индуцированный рабдомиолиз: повышение КФК более чем в 10 раз отмаксимальныхзначений,повышениекреатининаиэпизодическаямиоглобинурия (появление коричневого цвета мочи); статин-индуцированная некротизирующая аутоиммунная миопатия: редкаяпрогрессирующаямиопатиябезпризнаковзначительногомышечноговоспаления.Свое название статин-индуцированная некротизирующая аутоиммунная миопатияполучила ввиду патологических особенностей, выявляемых при гистологическомисследовании мышечной ткани и тесной взаимосвязи с появлением аутоантител канти-гидроксиметилглутарил-Коа-редуктазе, а также необходимостью проведенияиммуносупрессивной терапии.

При проведении электромиографии и биопсии мышцопределяютсяпризнакинекротизирующеймиопатии,антителакгидроксиметилглутарил-Коа-редуктазе. Статин-индуцированная некротизирующаяаутоиммунная миопатия (СИНАМ) встречается с частотой 1 случай на 100000человек, чаще у женщин. В 2-х исследованиях выявлено, у пациентов старше 50 лет58% и 73% составили пациенты женского пола.Основными симптомами СИНАМ являются симметричная проксимальная слабостьрук или ног, распространенные миалгии, в некоторых случаях сопровождающиесядисфагией или артралгией. Диагностические критерии СИНАМ указаны в Таблице 4.Таблица 4Основные клинические признаки статин-индуцированной некротическойаутоиммунной миопатииСимметричная проксимальная слабость рук или ногСимптомы,распространенная миалгия , с или без дисфагиейили артралгиейМышечныеферментыВысокий КФК (значение > 10 верхних границреферентных значений)ЭМГ"Болезненная" миопатия совместно с некротическоймиопатией52Биопсия мышцМРТНекротические мышечные волокна беззначительного воспалительного инфильтрата вокругклетки ненекротических волокон; диффузные илифокальные до регулирования MHC вненекротических волокнахМышечный и фасциальный отек, атрофия и жировойрезонанс, замена изображенияВ 2007 году Needham M.

и соавторами опубликованы данные о 8 пациентах, укоторых диагностированы признаки миопатии на фоне приема статинов, однако,данные симптомы сохранялись и после отмены статинов, при этом выраженностьданных симптомов уменьшилась только на фоне начатой иммуносупрессивнойтерапии глюкокортикостероидами.В 2010 году Grable-Esposito опубликованыданные наблюдений, включавшие 25 пациентов с мышечными симптомами –мышечной слабостью, повышением КФК и признаками СИНАМ без значительныхпризнаков воспаления мышечной ткани по данным биопсии.

На фоне отменыстатинов не отмечено прекращения вышеописанных симптомов, мышечныесимптомы также регрессировали только на фоне начатой иммуносупрессивнойтерапии. По различным данным свою эффективность в лечении СИНАМ показалипреднизолон,метотрексат,азатиоприн,микофенолятмофетилом,циклоспорин и внутривенное введение иммуноглобулинов.ритуксимаб,Случаи СИНАМописаны на фоне проводимой терапии различными статинами, такими каксимвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин, в виду этогонаиболее вероятным представляется, что данный побочный эффект связан общимпатогенетическим механизмом, а не взаимосвязан с применением какого-тоотдельного препарата данной группы. Указанные случаи развития СИНАМ моглиразвиться у пациентов с различной продолжительностью проводимой терапиистатинами: через несколько месяцев или несколько лет после начала терапии.

Толькоу половины больных данные симптомы возникали в течение первого года лечения.Патогенез СИНАМ в настоящее время неясен, однако все большее внимание впатогенезе их развития отводится роли генетического полиморфизма. У всехпациентов с прогрессирующей мышечной слабостью и / или выраженным53повышением КФК несмотря на фоне прекращения приема статинов нужнопредполагать возможность развития статин-индуцированной некротизирующейаутоиммунной миопатии.1.8 Патогенез развития статин-индуцированной миопатииРоль коэнзим-Q10 в патогенезе статин-индуцированной миопатииКоэнзим-Q10 открыт Crane и коллегами в 1957 году, представляет собойжирорастворимый хинон, расположенный на гидрофобной части клеточныхмембран. Практически половина от всего количества CoQ10, содержащегося в телечеловека поступает вместе с пищей, остальная часть образуется путем эндогенногосинтеза.

CoQ10 участвует в транспорте электронов во время окислительногофосфорилирования в митохондриях, защищая их от оксидативного воздействиясвободныхрадикаловиучувствуетввосстановленииактивныхформаантиоксидантов – аскорбиновой кислоты и токоферола. Активно обсуждается рольCoQ10 в развитии поражения мышц на фоне терапии статинами [13]. ТранспортCoQ10 главным образом происходит с помощью ЛПНП. Выявлено, что на фоненазначения статинов в тромбоцитах и лимфоцитах происходит снижение уровняCoQ10, также статины ингибируют синтез пирофосфата – промежуточного продуктасинтеза CoQ10, а также синтез фарнезил пирофосфата, который являетсяпромежуточным продуктом в синтезе CoQ10. На основании этих данных и известнойроли CoQ10 в процессе энергосинтеза в митохондриями выдвинуто предположение отом, что дефицит CoQ10 участвует в патогенезе статининдуцированной миопатии[40; 145].В 1990 году опубликованы данные 2-х исследований, в ходе которых показано,что статины снижают уровень циркулирующего CoQ10 у крыс и человека [209; 59].С тех пор проведено 6 рандомизированных клинических исследований, в которыхпродемонстрировано, что статины снижают уровень CoQ10 плазмы крови по разнымданным в диапазоне от 16 до 54% [73; 13; 38; 145; 40; 98].

В масштабномисследовании Davidson, включавшем 1049 пациентов отмечено снижение уровняCoQ10 плазмы крови на 38% и 27% после начала лечения аторвастатином в дозе 1020 мг в сутки и ловастатином в дозе 20-40 мг в сутки соответственно. Снижение54уровня CoQ10 в крови на фоне терапии статинами также приводит к снижениюуровня ЛПНП. Транспорт CoQ10 осуществляется с помощью ЛПНП (58±10%), ЛПВП(26±8%) и ЛПОНП+ ЛПСП (16±8%). В исследованиях на животных также показано,что статины могут снижать уровень убихинона в сердечной мышце и печени [66; 131].Вполне ожидаемо, что, если дефицит CoQ10 приводит к развитию статиновоймиопатии, его уровень в скелетной мускулатуре должен быть снижен. Однако,назначение симвастатина или правастатина в высокой дозе более 50 мг/кг в сутки втечение 14 дней не уменьшало концентрацию убихинона в скелетной мускулатуреживотных, получавших любой из препаратов.

Похожие данные получены и приисследовании на кроликах, у которых применялся симвастатин – данных о влияниисимвастатина на уровень убихинона скелетной мускулатуры не получено [66]. Приисследовании у людей у группы пациентов, получавших ловастатин в дозе 20 мг всутки концентрация CoQ10 в мышцах через 4 недели применения препарата,оказалась на 47% выше [110].Влияние статинов на уровень CoQ10 в мышцах может иметь дозозависимыйэффект. В 2005 году в исследовании, в которое включены пациенты, получавшиесимвастатин в дозе 80 мг в сутки, аторвастатин 40 мг в сутки или плацебо в течение8 недель показано снижение уровня CoQ10 в мышечной ткани на 34% в группепациентов, получавших симвастатин [157]. Также назначение высокой дозысимвастатина приводило к снижению активности дыхательной цепи митохондриймиоцитов, выдвинуто предположение, что при исходно низком уровне CoQ10 доначала терапии статинами, начатая терапия статинами может значительно снижатьсодержание CoQ10 в плазме и тканях.Также опубликованы данные исследований, в которых проводилось изучениеуровня CoQ10 у пациентов с зарегистрированными случаями миопатии.

У 47%пациентов (у 17 из 36 пациентов), с предполагаемой статин-индуцированноймиопатией, выявлено снижение уровня CoQ10 в 2 и более стандартных отклоненийот средних значений [191]. Не до конца ясно, но возможно, что снижение уровняCoQ10 в мышцах обусловлено снижением физической активности пациентов состатин-индуцированными миопатиями в следствии развития мышечных симптомов.55Следует предположить, что если снижение уровня CoQ10 приводит к развитиюстатин-индуцированной миопатии, то это также может отражаться и на снижениифункции митохондрий. В исследовании на животных получены данные, чтоприменение ловастатина 20 мг 2 раза в сутки у гвинейских свинок снижало степеньфосфорилирования аденозиндифосфата в митохондриях кардиомиоцитов и миокарде[42].

Эти изменения наблюдались по большей части у старших животных – старше 2х лет и не наблюдались у животных в возрасте 2-4 месяцев, подтверждая возможнуюзависимость развития миопатии от возраста пациента. Pinieux и соавторыисследовали отношение лактата к пирувату сыворотки крови у людей как непрямоймаркер функции митохондрий. У пациентов, получавших статины соотношениелактат/пирвуват было выше у людей с гипертрилицеридемиями вне зависимостиполучали они статины или нет [41].