Диссертация (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиРУМЯНЦЕВ НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧАНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГОТЕСТИРОВАНИЯ ДЛЯ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ПРИМЕНЕНИЯПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ И СТАТИНОВ УПАЦИЕНТОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В УСЛОВИЯХФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЦЕНТРА ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙМЕДИЦИНЫ14.03.06 – фармакология и клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, ОлефирЮрий ВитальевичНаучный консультант:академик РАН, д.м.н., профессор КукесВладимир ГригорьевичМосква – 20172ОглавлениеВВЕДЕНИЕ ..........................................................................................................................

4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 171.1 Применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактикитромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. .......

171.2 Риск тромботических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий .... 241.3 Основы применения антикоагулянтов непрямого действия................................... 291.4 Актуальные проблемы безопасности и эффективности проведения терапииварфарином при традиционном алгоритме дозирования варфарина .......................... 311.5 Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина ..................................... 371.6. Современный подход и особенности проведения гиполипидемической терапии.............................................................................................................................................

431.7 Применение статинов для профилактики осложнений сердечно-сосудистыхзаболеваний с точки зрения оценки соотношения польза/риск на фоне ихприменения.................................................................................................................. 47Проблемы безопасности при применении статинов ................................................. 481.8 Патогенез развития статин-индуцированной миопатии ......................................... 531.9 Роль генетических факторов в патогенезе поражения мышечной ткани на фонетерапии статинами. Фармакогенетический подход в профилактике миопатии на фонетерапии статинами.............................................................................................................

59ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .......................................................................... 672.1 Общая схема исследования .................................................................................. 672.2 Характеристика пациентов I группы. Анализ эффективности и целесообразностивнедрения фармакогенетического тестирования при применении варфарина посравнению с традиционным алгоритмом дозирования .................................................

682.3 Характеристика пациентов II группы. Оценка эффективности и целесообразностиприменения фармакогенетического тестирования у пациентов, принимающихстатины ............................................................................................................................... 732.4 Забор крови .................................................................................................................. 7532.5 Биохимические методы исследования ...................................................................... 762.6 Методика определения МНО.

.................................................................................... 762.7 Методика определения CYP2C9 и VKORC1............................................................ 762.8 Методика определения полиморфизма гена SLCO1B1 .......................................... 802.9 Оценка доступности фармакогенетического тестирования и частоты егоприменения врачами в рутинной клинической практики ............................................. 822.10 Статистическая обработка результатов ..................................................................

83ГЛАВА3.ОЦЕНКАЭФФЕКТИВНОСТИИЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИПРИМЕНЕНИЯФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСОГОТЕТСТИРОВАНИЯПРИНАЗНАЧЕНИИ ВАРФАРИНА. ....................................................................................... 843.1 Изучение частоты выявления полиморфных вариантов CYP2C9 ......................... 843.2 Сравнение основных оцениваемых показателей между пациентами групп ФГ «+»и ФГ «-» .............................................................................................................................. 883.3 Анализ отдаленных результатов эффективности и безопасности проводимойтерапии у пациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование ..................... 91ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ УПАЦИЕНТОВИЕЕЗАВИСИМОСТИОТРЕЗУЛЬТАТОВФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ......................................................

964.1 Изучение частоты встречаемости полиморфных вариантов SLCO1B1 и структураназначения статинов.......................................................................................................... 964.2 Анализ отдаленных результатов терапии статинами, у пациентов, прошедшихфармакогенетическое тестирование .............................................................................. 100ГЛАВА 6.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................................ 108ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................................... 121ВЫВОДЫ ......................................................................................................................... 123ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ......................................................................... 126СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .............................................................................................

127СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................... 1294ВВЕДЕНИЕАктуальность темыСердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причинсмертности и потери трудоспособности в большинстве развитых стран в структуреобщей смертности населения [295]. В опубликованном отчете Всемирнойорганизации здравоохранения (ВОЗ) за 2008 год от сердечно-сосудистых заболеваний(ССЗ) в мире умерло 17.3 миллионов человек, что составило 30% от всех случаевсмерти, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертностии инвалидизации среди населения развитых стран [295]. По данным Федеральнойслужбы государственной статистики смертность от ССЗ на территории РоссийскойФедерации (РФ) за 2012 год составила 54% от всех случаев смертности населения втом числе дорожно-транспортных происшествий и травм. Среди всех умерших почти30% приходится на лиц трудоспособного возраста (более 560 тыс.

человек в год), изних 80% – мужчины. Смертность среди мужчин трудоспособного возраста в 4,1 разапревышала смертность среди женщин [292]. Следует отметить, что показательсмертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди населения РоссийскойФедерации превышает более, чем в 4 раза соответствующий показатель у жителейЕвросоюза и составляет 385,6 человек VS 95,9 человек на 100 тысяч населения в годсоответственно.Следует учитывать, что на территории РФ, как и других стран, медицинскаястатистика не отражает в полной мере истинную картину распространенности ССЗ,диагностика которых в значительной степени зависит от доступности первичноймедицинской помощи населению, от отношения пациента к своему здоровью,распространенности «самолечения» среди пациентов по причине отсутствиядолжного контроля за реализацией рецептурных лекарственных препаратов, а такженазначения препаратов с недоказанной эффективностью и/или в недостаточных дозах[254; 293].

Снижение смертности от ССЗ находится на одном из первых мест средизадач реализуемой в РФ государственной программы «Развитие здравоохранения».Среди ожидаемых результатов - снижение смертности от болезней системы5кровообращения до среднемирового уровня - до 622,4 случая на 100 тыс.

населения[267].В настоящее время к назначаемой фармакотерапии предъявляются оченьвысокие требования: препарат должен обладать высоким профилем эффективности ибезопасности, максимально удобной для применения лекарственной формой(кратность применения, удобство применения выбранной лекарственной формы), атакже минимальной частотой развития нежелательных лекарственных реакций.Выполнениевышеописанныхпринциповможетзначительноповыситьприверженность к лечению со стороны пациента [250].