Автореферат (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 4

Клиническая характеристика больных с тромботическими осложнениями впериод наблюдения.ТромбозыПоказательОдинокое проживание, n (%)ТГ, ммоль/л (Мср ± SD)ИМ в анамнезе, n (%)Хроническая сердечная недостаточность (NYHA III) ,n (%)Аневризма аорты, стеноз аортального клапана или≥ 2 эпизодов ОКС в анамнезе, n (%)Феморальный доступ при ЧКВ, n (%)Прием диуретиков, n (%)Прием омепразола, n (%)Нерегулярный прием блокатора Р2Y12-рецепторов,n (%)17!рДа, n=20Нет, n=1685 (25,0)2,3 ± 1,017 (85,0)13 (7,7)1,6±0,899 (58,9)0,010,00080,024 (20,0)6 (3,6)0,0029 (45,0)38 (22,6)0,099 (45,0)7 (35,0)7 (35,0)30 (17,9)21 (12,5)13 (7,7)0,0050,0080,0015 (25,0)13 (7,7)0,01В целом при анализе больных без и с тромботическими осложнениями, мы необнаружили достоверных различий в величинах ОРТ к АДФ (рисунок 8).

Ноучитывая, известные указания (GRAVITAS, ADAPT-DES) на связь «высоких»значений ОРТ к АДФ с тромбозом стента у больных ОКС, подвергнутых ЧКВ, мыотдельно проанализировали величину ОРТ к АДФ у больных с тромбозом стента иповторным ЧКВ в целевом сосуде и сравнили ее с остальными больными. Оказалось,что средние значения ОРТ к АДФ у больных с тромбозом стента и повторным ЧКВ вцелевом сосуде были выше, чем у остальных больных, соответственно228,3±43,0 PRU, против 171,2 ± 62,6 PRU (р=0,02).Рисунок 8.

Величины ОРТ к АДФ у больных, переживших период наблюдения стромбозом стента и повторным ЧКВ в целевой коронарной артерии, по сравнению состальными.Поиск показателей, связанных с величиной ОРТ к АДФ.Результаты исследования полиморфных вариантов генов, кодирующихактивность цитохрома р 450 CYP2C19 (*1,*2,*3,*17) представлены на рисунке 9.Носительство аллелей ослабленного метаболизма фермента, осуществляющеготрансформацию клопидогрела в активный метаболит, CYP2C19*1/*2 и *2/*2выявлено соответственно у 20,5 % и 1,6 % больных.

Гетерозиготные аллелиусиленного метаболизма CYP2C19*17, приводящие к повышению активностицитохрома и ускорению метаболизма клопидогрела, обнаружены в 24,3 % случаев,гомозиготные в 7,6 % случаев. Носительство гомозиготного полиморфизма гена pгликопротеина ABCB1, снижающего скорость всасывания клопидогрела в кишечнике18!выявлено в 28,6%гетерозиготами.случаев,околополовиныбольных(52,4%)являлисьРисунок 9. Частота встречаемости полиморфных вариантов CYP2C19*1,*2,*3,*17,n=185.Частота носительства аллелей, ассоциированных со снижением метаболизмаклопидогрела, в зависимости от величины ОРТ представлена на рисунке 10.Рисунок 10.

Носительство полиморфныхзависимости от величины ОРТ к АДФ.вариантовCYP2C19*1,*2,*3,*17вУ больных с ОРТ к АДФ ≥ 205 PRU по сравнению с больными с величинойОРТ к АДФ < 205 PRU частота встречаемости медленно функционирующих аллелейоказалась выше, соответственно 46,0% и 12,0%, р=0,003. Носительство аллелейCYP2C19*1,*17 не различалось у больных с «высокой» и «низкой» ОРТ к АДФ.19!Результаты поиска клинических и генетических показателей, ассоциированныхс величиной ≥ 205 PRU и < 205 PRU с помощью логистического регрессионногоанализа, представлены в таблице 4.Таблица 4. Клинические и генетические показатели, связанные с величиной ОРТ кАДФ ≥ 205 PRU (многофакторный логистический регрессионный анализ)ФакторСахарный диабетНосительство полиморфизмовCYP2C19 *1/*2, *2/*2ОШ5,395% ДИ1,6-17,0р0,0056,12,1-16,90,0006В нашей работе найдена связь значений ОРТ к АДФ ≥205 PRU c сахарнымдиабетом и носительством аллеля CYP2C19*2, что согласуются с даннымиисследования GIFT, в котором также было показано, что величина ОРТ к АДФ былавыше в 2,5 и 4,5 раза при соответственно гетеро- и гомозиготном носительствеCYP2C19*2.Таким образом, у больных стабильной ИБС в период ДАТТ частота всехтромботических осложнений составила 10,6% (9,7/100 чел/лет), среди них ОКС 8,5% (7,8/100 чел/лет), ИИ / ТИА – 2,1% (1,9/100 чел/лет), ТЭЛА - 0,5%(0,5/100чел/лет).

У больных с тромбозом стента и потребностью в повторном ЧКВ нацелевой коронарной артерии, средняя величина ОРТ к АДФ оказалась достоверновыше, чем у остальных больных. Значения ОРТ к АДФ > 205 PRU по данныммногофакторного логистического регрессионного анализа не связаны стромботическими исходами, но ассоциируются с наличием сахарного диабета иносительством CYP2C19 *2.Поиск клинических и лабораторных показателей, связанных с прогнозопределяющими негативными исходами у больных ИБС, получающих ДАТТпосле планового ЧКВ.Частота прогноз определяющих негативных исходов, объединивших большие(BARC 3-5), клинически значимые (BARC 2) кровотечения и все тромботическиеисходы составила 20,2 % (18,4/100 чел/лет).Одной из причин объединения больных с BARC 2-5 кровотечениями итромботическими осложнениями под общим названием прогноз определяющиенегативные исходы послужило более частое выявление у них одних и тех жепоказателей: одинокое проживание, повышенный уровень ТГ, более низкая СКФ,ЧКВ в анамнезе, феморальный доступ при КАГ, прием омепразола и нерегулярныйприем блокатора Р2Y12-рецепторов.

В многофакторный регрессионный анализ быливключены разнообразные признаки, имевшие по результатам однофакторного анализазначение р ≤ 0,2. Результаты многофакторного логистического регрессионногоанализа представлены на рисунке 11.20!Наша работа подтвердила результаты исследований, показавших общностьфакторов риска тромбозов и крупных кровотечений [Vavalle JP. и соавт.

2009;Ndrepepa G. и соавт. 2015]. Независимыми предикторами развития прогнозопределяющих негативных исходов оказались факторы, отражающие «бремя»атеротромбоза (аневризма грудного/брюшного отделов аорты, стеноз аортальногоклапана и повторные эпизоды ОКС в анамнезе), ЧКВ в анамнезе и социальныйфактор: одинокое проживание, отражающий соматическое неблагополучие больного.Рисунок 11. Показатели, связанные с развитием прогноз определяющих негативныхисходов, у больных ИБС, получающих ДАТТ после планового ЧКВ (многофакторныйлогистический регрессионный анализ).Еще одним показателем, связанным с увеличением риска прогнозопределяющих негативных исходов оказался прием омепразола.

Увеличение рискаразвития тромбозов на фоне совместного приема клопидогрела и ИПН связывают какс нарушением процессов всасывания клопидогрела, так и с конкурентнымвзаимодействием омепразола с изоформой CYP2C19, что может препятствоватьтрансформации клопидогрела в активный метаболит. Подтверждением этогоявляются результаты исследований [Siller-Matula JM. и соавт..

2010; Комаров А.Л. исоавт. 2011], показавшие увеличение риска развития тромботических осложненийпри совместном назначение омепразола с клопидогрелом. В тоже время больные скровотечениями BARC 2-5 достоверно чаще страдали ЯБЖ/ЯБДПК - в 31,8% против10,2% у больных без кровотечений, р=0,03, что послужило причиной болеечастотного назначения им омепразола: 36,4% против 6,8%, р=0,02.Также нами были получены данные, указывающие на связь незначительногоснижения СКФMDRD ≤ 87,9мл/мин/1,73м2 с негативным прогнозом обследованныхбольных.

Определение СКФ является рутинным методом диагностики нарушенийфункции почек перед проведением рентген-контрастного исследования. Результатынашей работы согласуются с данными исследований NIPPON DATA90 и EVENT,показавших значимость незначительного нарушения функции почек в отношенииразвития тромботических и геморрагических осложнений.21!В анализах крови, взятых накануне эндоваскулярного вмешательства, у 52%больных стабильной ИБС, получающих ДАТТ после ЧКВ отмечено, превышениенормальных значений Д-димера, а 72,3% больных имели повышенный уровень ИАП1, указанный производителем, что отражает активацию каскада свертывания крови исогласуется с результатами исследований Komarov A. и соавт.

2002, 2012.Из всех изученных коагуляционных показателей нами была установленадостоверная зависимость лишь между содержанием Д-Димера и прогнозопределяющими негативными исходами. Как показано на рисунке 12 А частотапрогноз определяющих негативных исходов нарастала по мере увеличения Д-Димера,достигая 37% у больных со значениями Д-Димера, превышающими 783,5 нг/мл.Результаты логистического регрессионного анализа с поправкой на пол и возрастуказывают на возрастание риска прогноз определяющих негативных исходов в 5 раз(95% ДИ 1,2-19,7, р=0,02), при уровне Д-димера, > 783,5 нг/мл против ≤ 236 нг/мл.Включение в клиническую модель многофакторного анализа (рисунок 11) Д-Димеранивелировало его значимость в отношении риска негативных исходов, обнаруженнуюв однофакторном анализе - ОШ 1,1 (95%ДИ 0,4-3,8, р=0,9).

По мере нарастания ДДимера увеличивается количество клинических факторов, ассоциированных снегативными исходами, т.е. влияние Д-Димера не было независимым и определялоськоличеством имеющихся клинических показателей, отражающих «бремя»атеротромбоза – рисунок 12 Б.А.Б.* - с коррекцией на пол и возраст** - наличие аневризмы аорты/стеноза аортального клапана или ≥2 эпизодов ОКС в анамнезе, одинокоепроживание, приём омепразола, ЧКВ в анамнезе, СКФMDRD ≤ 87,9 мл/мин/1,73м2Рисунок 12. Д-димер и прогноз определяющие негативные исходы.А. Частота прогноз определяющих негативных исходов в зависимости от исходного уровняД-димера.Б. Предикторы развития прогноз определяющих негативных исходов в зависимости отраспределения Д-димера.22!ВЫВОДЫ1.! У больных ИБС, длительно получающих ДАТТ после планового ЧКВ, частотабольших (BARC 3-5) и клинически значимых (BARC 2) кровотечений составиласоответственно 3,2% (2,9/100 чел/лет) и 9% (8,3/100 чел/лет).