Автореферат (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств)

На правах рукописиГУСЬКОВАЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНАФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ БЕЗОПАСНОСТЬ ДВОЙНОЙАНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ ПЛАНОВЫХ ЧРЕСКОЖНЫХКОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ14.01.05 - кардиология14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2016Работа выполнена в НИИ клинической кардиологии им. А.Л. МясниковаФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучные руководители:Доктор медицинских наук, профессорПанченко Елизавета ПавловнаДоктор медицинский наук, профессорСамко Анатолий НиколаевичОфициальные оппоненты:Аверков Олег Валерьевич - доктор медицинских наук, Городская клиническаябольница № 15 имени О.М.

Филатова ДЗМ, заместитель главного врача руководитель регионального сосудистого центра;Абугов Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ«Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», отделрентгенохирургии и аритмологии, руководитель отдела.Ведущее учреждение: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центрпрофилактической медицины» Министерства Здравоохранения РоссийскойФедерацииЗащита диссертации состоится «____» _________2016 года в ____часов назаседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ФГБОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинздрава России (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.

8, стр. 2)С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГБОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1) и на сайте Первого МГМУ им. И.М.Сеченова: http://www.mma.ru.Автореферат разослан “___” __________ 2016 годаУченый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук2!Брагина Анна Евгеньевна!СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАДФ – аденозина дифосфатАРА – антагонисты рецепторов к ангиотензину IIДАТТ – двойная антитромбоцитарная терапияЕОК – Европейское общество кардиологови-АПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего ферментаИАП-1 – ингибитор активаторов плазминогена 1 типаИБС – ишемическая болезнь сердцаИИ - ишемический инсультИМ - инфаркт миокардаИПН – ингибитор протонового насосаИФА – иммуноферментный анализКАГ - коронароангиографияКШ – коронарное шунтированиеЛПНП – липопротеиды низкой плотностиОКС – острый коронарный синдромОРТ – остаточная реактивность тромбоцитовОХ – общий холестеринПАП – комплекс плазмин-α2-антиплазминРКО – Российское кардиологическое обществоСКФ – скорость клубочковой фильтрацииСКФMDRD - скорость клубочковой фильтрации по уравнению MDRD (Modification of Diet inRenal Disease)ТАП-ИАП-1 – комплекс тканевой активатор плазминогена - ингибитор тканевыхактиваторов плазминогена 1 типаТГ - триглицеридыТИА - транзиторная ишемическая атакаТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерииЧКВ – чрескожное коронарное вмешательствоФК – функциональный классЧел/лет – человек/летЧКВ – чрескожное коронарное вмешательствоЭКГ – электрокардиограммаЯБЖ – язвенная болезнь желудкаЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишкиADAPT-DES – исследование: the Assessment of Dual AntiPlatelet Therapy with Drug-ElutingStents studyARMYDA-BLEEDS – исследование: the Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardialDamage during Angioplasty– Bleeding StudyARC - Academic Research Consortium – консорциум по академическим исследованиямBARC 1, 2, 3-5 – Bleeding Academic Research Consortium type 1,2, 3-5 – типы кровотечений (1,2, 3-5) согласно классификации академического сообщества по кровотечениямBARI2D – исследование: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 DiabetesstudyCOURAGE – исследование: the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and AggressiveDrug Evaluation studyCYP 450 – цитохром р 450GRAVITAS – исследование: the Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay – Impact onThrombosis And Safety studyNYHA – Нью-Йоркская Ассоциация сердцаPRU - P2Y12 reaction unit – единицы измерения реактивности тромбоцитовROC - receiver operating characteristic3!ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы.Болезни системы кровообращения занимают первое место в мире среди всехпричин смерти.

По данным федеральной службы государственной статистики в2013году в Российской Федерации от болезней системы кровообращения умерло1001799 человек, что составило 53,5% среди всех причин смерти. При этом только отразличных проявлений ИБС в 2013 году умерло 529825 человек [Демографическийежегодник России, 2014]. В последние годы в лечении больных стабильной ИБСнеуклонно возрастает доля ЧКВ. У больных стабильной ИБС проведение ЧКВуменьшает выраженность или устраняет симптомы стенокардии, улучшает качествожизни, однако, в отношении прогноза жизнеугрожающих тромботических исходов уданной категории больных результаты не столь убедительны [исследованияCOURAGE, 2007; BARI2D, 2009; Комаров А.Л.

и соавт. 2012; Pursnani S. и соавт.2012].Плановое ЧКВ представляет собой своеобразную модель ОКС, так какнеизбежно приводит в травматизации артерии и требует усиленнойантитромботической терапии, которая в соответствии с современнымипредставлениями должна состоять из аспирина и клопидогрела.Существенной проблемой длительной ДАТТ являются кровотечения, которыемогут быть малыми, надоедливыми и массивными, вплоть до фатальныхкровоизлияний в головной мозг. У больных стабильной ИБС, принимающих ДАТТ,частота крупных кровотечений в первые 30 дней после ЧКВ достигает 4,9% [NdrepepaG. и соавт., 2015].

Малые кровотечения встречаются чаще – до 28,9% случаев в год[Ben-Dor I. и соав., 2010]. Любое геморрагическое осложнение может ухудшатьпрогноз больных ИБС [Jason B. и соавт., 2009; Hamon M. и соавт., 2014; KinnairdTD. и соавт., 2003]. В случае развития крупных кровотечений это связно с развитиемгипоксии, анемии вследствие уменьшения объема циркулирующей крови, а также споследствиями гемотрансфузий и прерыванием необходимой ДАТТ.

Малыекровотечения также могут влиять на прогноз, прежде всего, за счёт необоснованногопрерывания или прекращения антитромбоцитарной терапии. Надоедливые малыекровотечения пугают больного и лечащего врача, и по данным P. Roy и соавт. в 11,1%случаев являются причиной отмены ДАТТ. О преобладании малых кровотеченийхорошо известно, однако причины их возникновения, связь с крупнымикровотечениями и последствия отмены ДАТТ после их возникновения изученынедостаточно. Исследования последних десятилетий и данные многочисленныхрегистров, посвящённых применению антитромботических препаратов, у больныхподвергнутых ЧКВ, показали, что помимо тромботических осложнений на прогнозжизни больных оказывают влияние крупные кровотечения, что способствовалопоявлению термина прогноз определяющие негативные исходы.

Единичныенаблюдения указывают на наличие общих факторов риска, ассоциированных с4!тромбозами и крупными кровотечениями, однако подробно факторы прогнозопределяющих негативных исходов не изучены.Цель исследования: поиск факторов, определяющих безопасность двойнойантитромбоцитарной терапии у больных стабильной ИБС после плановыхчрескожных коронарных вмешательств.Задачи исследования. У больных ИБС, получающих двойнуюантитромбоцитарную терапию после планового ЧКВ изучить:1.!частоту и структуру кровотечений в соответствии с классификацией BARC;2.!частоту и структуру тромботических осложнений;3.!клинические показатели, связанные с развитием кровотечений итромботических осложнений;4.!взаимосвязь показателей, характеризующих тромбоциты (ОРТ к АДФ,носительство *2/*2 и *1/*2 аллелей гена СYP2C19) и фибринолиз (ИАП-1,ТАП-ИАП-1, ПАП, Д-димер и фибриноген) с геморрагическими итромботическими осложнениями;5.!показатели, ассоциированные с прогноз определяющими негативнымиисходами, объединившими большие, клинически значимые кровотечения итромботические осложнения.Научная новизна.Впервые у больных стабильной ИБС, получающих ДАТТ, изучена частота иструктура кровотечений в соответствии с классификацией кровотечений BARC,предложенной в 2011 году международным академическим сообществом [Mehran R.

исоавт., 2011]. В течение года терапии частота малых (BARC 1) кровотеченийсоставила 51,1% (46,8/100 чел/лет), клинически значимых (BARC 2) - 9% (8,3/100чел/лет), больших (BARC 3-5) - 3,2% (2,9/100 чел/лет) случаев.Малые (BARC 1) кровотечения не связаны с прогноз определяющиминегативными исходами. У пациентов с малыми кровотечениями не было ни одноготромбоза стента в период ДАТТ.Выявлена взаимосвязь малых кровотечений с величиной ОРТ к АДФ: призначениях ОРТ < 205 PRU риск возникновения малого кровотечения возрастает в7,8 раза. Установлено, что прогноз определяющие негативные исходы, объединившиеBARC 2-5 кровотечения и тромботические осложнения, встречаются у каждогопятого больного ИБС, получающего ДАТТ после планового ЧКВ (20,2%,18,5/100 чел/лет).

Определены их клинические факторы риска. Среди изученныхкоагуляционных показателей связь с негативным прогнозом была установлена толькодля Д-Димера: для значений >783,5нг/мл против ≤ 236 нг/мл ОШ 5,0, р=0,02 ВлияниеД-Димера не было независимым и определялось наличием клинических факторовриска, отражающих «бремя» атеротромбоза.5!Теоретическая и практическая значимость работы.Установлено, что половина больных стабильной ИБС, получающих ДАТТпосле планового ЧКВ переносит малые (BARC 1) кровотечения. Показано, что малыекровотечения не связаны с большими кровотечениями. Риск развития малогокровотечения связан со степенью подавления функции тромбоцитов с помощьюДАТТ и возрастает в 7,8 раза при значениях ОРТ к АДФ < 205 PRU (агрегометрVerifyNow).У больных ИБС, длительно получающих ДАТТ после планового ЧКВ, необнаружено связи ОРТ к АДФ с тромботическими осложнениями.