Автореферат (Факторы, определяющие безопасность двойной антитромбоцитарной терапии после плановых чрескожных коронарных вмешательств), страница 3

и соавт.,2007] , ИИ, ТИА, периферический артериальный тромбоз и ТЭЛА.3.! Прогноз определяющие негативные исходы, объединившие большие, клиническизначимые кровотечения и тромбозы.!Также учитывалась потребность в проведении повторного ЧКВ в целевомсосуде, и внесердечная смерть, однако данные события отдельно не анализировались.Клиническая и коронароангиографическая характеристика больных.В исследование было включено 188 больных (143 мужчины и 45 женщин) ввозрасте от 34 до 85 лет (в среднем 61,4 ± 10,7 лет) со стабильной ИБС.Характеристика больных представлена в таблице 1.Артериальная гипертония была у 91,4% пациентов, 42,6% страдали ожирением.Сахарный диабет отмечался у 21,3%, 23,4% больных курили на момент включения висследование, 68,6% больных имели нецелевые значения липидов крови (ОХ > 4,0ммоль/л, ЛПНП > 1,8ммоль/л), большинство (88,9%) пациентов имели стабильнуюстенокардию напряжения на уровне II-III ФК, 61,7% больных перенесли в прошломИМ, у 18,1% было ≥2 эпизодов ОКС в анамнезе.Большинству больных (78,8%) КАГ с последующим проведением ЧКВ былавыполнена радиальным доступом.

Из 46 больных, имеющих ЧКВ в анамнезе, у третибольных (n=13) причиной проведения настоящего ЧКВ был гемодинамическизначимый рестеноз. По данным коронароангиографии частота выявления одно, двух имногососудистого поражение коронарного русла была примерно одинаковой исоставила соответственно 30,3%, 35,1% и 34,6%.

Имплантация двух и более стентовбыла выполнена у 41,5% больных (в среднем 1,6 ± 0,9 стента на одного больного). Вподавляющем большинстве случаев использовались стенты с лекарственным10!покрытием второго поколения: покрытие Everolimus и Zotarolimus, в 57,5% и 40,2%случаев соответственно.Таблица 1. Клиническая характеристика больных стабильной ИБС, получающих ДАТТ послепланового ЧКВ.Всего, n (%)188 (100)Возраст, лет (Mср ± SD)61,4 ± 10,7Мужчины /женщины , n143/45Социальные факторы18 (9,6)•! одинокое проживание, n (%)85 (45,2)•! высшее образование, n (%)37 (19,7)•! инвалидность, n (%)Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний172 (91,4)•! артериальная гипертония, n (%)40 (21,3)•! сахарный диабет, n (%)•! курение61 (32,4)!! - в анамнезе, n (%)!! - в настоящее время, n (%)44 (23,4)!! - общее количество, n (%)105 (55,8)•! n (%) больных, не достигших целевых значений ОХ и ЛПНП на129 (68,6)момент включения в исследование80 (42,6)•! ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м2), n (%)220 (10,6)•! снижение СКФMDRD менее 60 мл/мин/1,73м , n (%)Ишемическая болезнь сердца167 (88,9)•! стабильная стенокардия ФК II – III, n (%)21 (11,2)•! безболевая ишемия миокарда, n (%)116(61,7)•! ИМ в анамнезе, n (%)•! КШ в анамнезе, n (%)21 (11,2)46 (24,5)•! ЧКВ в анамнезе, n (%)11(5,9)•! пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, n (%)10 (5,3)•! хроническая сердечная недостаточность (NYHA III), n (%)6 (3,2)•! блокада левой ножки пучка Гиса, n (%)47(25,0)•! аневризма аорты, стеноз аортального клапана или ≥ 2 эпизодов ОКС ванамнезе:!! стеноз аортального клапана I-II степени, n (%)12 (6,4)!! аневризма грудного или брюшного отделов аорты, n (%)7 (3,7)!! повторный ОКС в анамнезе (≥2 эпизодов), n (%)34 (18,1)Ишемическая болезнь мозга13 (6,9)•! ИИ/ТИА в анамнезе, n (%)5 (2,7)•! хирургическое вмешательство на сонных артериях в анамнезе, n (%)Атеросклероз артерий нижних конечностей18 (9,6)•! перемежающаяся хромота, n (%)•! хирургическое вмешательство на артериях нижних конечностей в4 (2,1)анамнезе, n (%)Эрозивное поражение желудочно-кишечного тракта•! ЯБЖ/ЯБДПК, n (%)•! эрозивный гастрит на фоне приема ДАТТ, n (%)11!23 (12,2)25 (13,2)Медикаментозная терапия.Все больные получали стандартную терапию, согласно рекомендациям ЕОК пореваскуляризации миокарда, стабильной стенокардии напряжения – рисунок 2.Рисунок 2.

Медикаментозная терапия больных, после планового ЧКВ.Подавляющее большинство больных принимали бета-блокаторы и и-АПФ(94,1% и 69,7% соответственно). Антагонисты кальция получали 33%, нитраты –13,3% больных. Омепразол принимали 10,6% больных, пантопразол, эзомепразол –16,5% больных. Все больные принимали аспирин в суточной дозе 75-100 мг.Большинство пациентов (94,7%) в течение всего периода наблюдения принималиклопидогрел, 4,8% больных принимали тикагрелор, а один празугрел.Статистический анализ: статистическую обработку результатов проводили спомощью программ STATISTICA 10,0, GraphPad Prism 5.0 и SAS 6.12 (StatisticalAnalysis System). Для получения описательных характеристик изучаемых переменныхиспользовались соответствующие процедуры SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY,UNIVARIATE). Для оценки нормальности распределения использовался критерийКолмогорова-Смирнова.

В таблицах и рисунках полученные значения представлены,в виде медианы (Ме) и границ межквартильного интервала (QН) - 25-й квартиль и (QВ)-75-й квартиль, среднего значения (Мср) и стандартного отклонения (SD).Использовались стандартные критерии оценки: t-критерий Стьюдента, Мана-Утни,точный критерий Фишера (двусторонний вариант), классический критерий χ² поПирсону, χ² с поправкой Йетса.

Для расчёта оптимального значения величины ОРТ(«отрезной точки») использовали ROC-анализ. Однофакторный и многофакторныйанализ проводились с помощью метода логистической регрессии. Статистическизначимыми считали значения р<0,05.12!РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.Характеристика исходов. Исходно в исследование был включен 191 больной.Период наблюдения составил от 3-х месяцев до 2,1 лет, в среднем 1,1 ± 0,3 года –рисунок 3. Учитывая, что больные наблюдались разное количество времени (от 3-хмесяцев до 2,1 лет), частота тромботических и геморрагических осложнений быларассчитана на 100 чел/лет.

Показатель 100 чел/лет определяли как частоту исходов на100 человек в пересчете на суммарный срок их наблюдения.Рисунок 3. Исходы больных стабильной ИБС, после планового ЧКВ в течение всегопериода ДАТТ.За весь период наблюдения с тремя пациентами связь была утеряна, поэтомудальнейшему окончательному анализу были подвергнуты 188 больных. Частотакровотечений составила 53,2%, из них больших (BARC 3-5) – 3,2%, клиническизначимых (BARC 2) – 9%, малых (BARC 1) кровотечений – 51,1% случаев. Тромбозыбыли зарегистрированы в 10,6% случаев. Среди тромботических исходов ОКС сподъемом и без подъема сегмента ST - 8,5%, ИИ/ТИА – 2,1%, ТЭЛА – 0,5% случаев.Среди всех проявлений ОКС были 5 определённых и 1 вероятный тромбоз стента (покритериям ARC), что составило 3,2% случаев.

В 2,7% случаев было выполненоповторное ЧКВ со стентированием симптом-связанной коронарной артерии.За время наблюдения всего умерло 3 пациента: один от демиелинизирующегозаболевания (синдром Гийена-Барре), двое больных от ОКС, причиной которого вобоих случаях послужил тромбоз стента.13!Поиск клинических и лабораторных показателей, связанных скровотечениями.Структура кровотечений у больных стабильной ИБС, принимающих ДАТТпосле планового ЧКВ представлена на рисунке 4. Как уже упоминалось, кровотеченияслучились у 100 (53,2%) больных, из них больших (BARC 3-5) – 6, клиническизначимых (BARC 2) – 17, малых кровотечений (BARC 1) – 96 случаев.Рисунок 4. Структура кровотечений у больных стабильной ИБС, принимающих ДАТТпосле планового ЧКВ.С целью поиска показателей, ассоциированных с малыми (BARC 1)кровотечениями были проанализированы 40 клинических, 7 коагуляционных (ОРТ кАДФ, Д-димер, ИАП-1, комплексы ПАП, ТАП-ИАП-1, фибриноген, тромбоциты) и 5генетических (СУР219 *1,*2,*3,*17 и ABCB1 С3435Т) показателей (таблица 2).Таблица 2.

Клиническая характеристика больных с малыми (BARC 1)кровотечениями в период ДАТТ.ИсходПоказательЖенский пол, n (%)КШ в анамнезе, n (%)2СКФMDRD, мл/мин/1,73м (Мср ± SD)Больные смалыми (BARC 1)кровотечениями,n = 9631 (32,3)6 (6,3)Больные безкровотечений(BARC 0),n = 8811 (12,5)15 (17,1)0,0060,0380,9 ± 18,586,0 ± 16,10,05р*Оказалось, что среди больных с малыми (BARC 1) кровотечениями чащевстречались женщины, реже выполнялась операция КШ в анамнезе, имеласьтенденция к снижению средних значений СКФ.У больных с малыми (BARC 1) кровотечениями по сравнению с больными безкровотечений (BARC 0) также чаще отмечался нерегулярный прием аспирина,соответственно: 15,6 и 3,4%, р=0,01 и блокатора P2Y12-рецептора, соответственно:14!14,6 и 4,6%, р=0,03.

Под «нерегулярным приемом» подразумевались неоднократныепропуски ≥ 3-4-х дней или прекращение приема препарата по различным причинам.Результаты крупных исследований (ADAPT-DES, GRAVITAS, ARMYDABLEEDS) показали взаимосвязь развития геморрагических и тромботическихосложнений с величиной ОРТ к АДФ, измеренной на агрегометре VerifyNow. Мыпроанализировали величину ОРТ к АДФ у больных с различными типамикровотечений по классификации BARC (рисунок 5).Рисунок 5. Остаточная реактивность тромбоцитов к АДФ у больных с кровотечениями.Оказалось, что только у больных с малыми (BARC 1) кровотечениями среднеезначение величины ОРТ к АДФ было ниже, чем у больных без кровотечений (BARC0) соответственно 155,5±63,5 PRU и 186,1±57,3 PRU, р=0,01.Дальнейшие попытки были направлены на поиск отрезной точки в наилучшейстепени отражающей взаимосвязь малых (BARC 1) кровотечений с величиной ОРТ.По результатам ROC-анализ оказалось, что величина ОРТ < 205 PRU с наибольшейчувствительностью и специфичностью связана с развитием малых (рисунок 6).Площадь под ROC-кривой составила 0,69, 95%ДИ 0,6-0,8, р<0,0001; чувствительность78,9%, специфичность 55,2%.По данным логистического регрессионного анализа при значениях ОРТ кАДФ < 205 PRU риск развития малых (BARC 1) кровотечений с учётом поправки напол, возраст и клинические факторы риска увеличивался в 7,8 раза (95 % ДИ 2,623,3), р=0,0002.Данные литературы о значениях ОРТ к АДФ, связанных с крупнымикровотечениями у больных получающих клопидогрел, неоднозначны.

Так порезультатам крупного исследования ADAPT-DES значения ОРТ к АДФ > 208 PRUбыли связаны с уменьшением риска развития больших кровотечений (по15!классификации TIMI). В тоже время в исследовании ARMYDA-BLEEDS, у больных сразличными формами ИБС после ЧКВ, риск больших кровотечений увеличивался в4,5 раза при значениях ОРТ к АДФ < 189 PRU. В нашей работе возникновениебольших и клинически значимых (BARC 2-5) кровотечений, не было связано созначениями ОРТ к АДФ.Рисунок 6. Поиск «отрезной точки» ОРТ к АДФ в отношении риска развития малых(BARC 1) кровотечений у больных ИБС, принимающих ДАТТ (ROC-анализ).Мы сравнили основные клинические исходы у пациентов без и с малымикровотечениями.

Как видно из данных, представленных на рисунке 7, сравниваемыегруппы не различались по частоте больших (BARC 3-5), клинически значимых(BARC 2) кровотечений и прогноз определяющих негативных исходов.Рисунок 7. Связь малых (BARC 1) кровотечений с большими (BARC 3-5), клиническизначимыми (BARC 2) кровотечениями и тромботическими осложнениями.16!В группе больных с малыми кровотечениями не было ни одного тромбозастента, против 6,5% тромбозов стента среди больных без малых кровотечений,р=0,02.Таким образом, у больных стабильной стенокардией, принимающих аспирин иклопидогрел, частота малых (BARC1) кровотечений составляет 51,1% (46,8/100чел/лет). Малые кровотечения не связаны с большими и клинически значимыми(BARC 2-5) кровотечениями, частота прогноз определяющих негативных исходовоказалась одинаковой у больных без и с малыми кровотечениями.

У больных смалыми кровотечениями не было тромбозов стентов. При значениях ОРТ кАДФ < 205 PRU риск развития малых кровотечений увеличивался в 7,8 раза (95% ДИ2,6-26,3), р=0,0002.Поиск клинических и лабораторных показателей, ассоциированных стромбозами у больных ИБС, получающих ДАТТ после планового ЧКВ.В течение всего периода наблюдения частота всех тромботических осложненийсоставила 10,6% (9,7/100 чел/лет) (рисунок 3), среди которых частота ОКС составила8,5% случаев, большинство из которых случились в бассейне не симптом связаннойкоронарной артерии.Изучив 40 клинических, 7 коагуляционных и 5 генетических показателей убольных с тромботическими осложнениями было установлено, что они чащепроживали в одиночестве, имели более высокие средние значения ТГ, хроническуюсердечную недостаточность III ФК (NYHA), в прошлом переносили ИМ, при ЧКВ уних чаще использовался феморальный сосудистый доступ, а также больные чащепринимали омепразол, мочегонные препараты и нерегулярно принимали Р2Y12ингибитор (таблица 3).Таблица 3.