Автореферат (Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида)
Описание файла
Файл "Автореферат" внутри архива находится в папке "Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида". PDF-файл из архива "Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "фармацевтика" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
На правах рукописиМЕНЬШИКОВАЛилия АндреевнаФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОЗОНИДА14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание учёной степеникандидата фармацевтических наукМосква - 2017Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательномучреждениивысшегообразованияПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаОфициальные оппоненты:Чистяков Виктор Владимирович - доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов», Центр доклинических иклинических исследований Научно-образовательного центра (Центра коллективногопользования), директорИвановская Елена Алексеевна - доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования«Новосибирскийгосударственныймедицинскийуниверситет»Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармацевтическойхимии, заведующая кафедройВедущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение«Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова» ФАНОРоссии (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»)Защита состоится: «___» ______________2017 г. в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д.13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотекеФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации по адресу: 119034, г.
Москва, Зубовский бульвар, д.37/1 и насайте: http://www.mma.ru.Автореферат разослан«___» _____________2016 г.Учёный секретарьДиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук, профессорДёмина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы. В настоящее время все проблемы, касающиеся какпрофилактики, так и лечения туберкулеза принято считать весьма актуальными[Нечаева О.Б., 2013; Скорняков С.Н., Подгаева В.А., Канавина Н.В., Шулев П.Л.,2014; Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзорстатистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире,2013].Одной из главных проблем в борьбе с туберкулезом является лекарственнаяустойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) [Богородская Е.М., 2008;Самойлова А.Г., 2005; Raviglione M., 2001; Heymann S.J., 1991].Так, в России за период 2004 - 2013 гг.
на фоне снижения заболеваемости (с83,3 до 68,1 случаев на 100 тысяч населения) и распространенности туберкулеза (с218,3до157,7случаевна100тысячнаселения),распространенностьлекарственно-устойчивого туберкулеза за тот же период возросла почти в 2 раза(с 14,2 до 24,6 на 100 тысяч населения) [Туберкулез в Российской Федерации 2011г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в РоссийскойФедерации и в мире, 2013].Попадаявлегкие,микобактериизахватываютсяальвеолярнымимакрофагами, однако способны к анабиозу и таким образом могут бесконечнодолго и бессимптомно персистировать в человеке, оставаясь недоступными дляиммунной системы [Barry C.E., Boshoff H. I., Dartois V., Dick T., 2009].Правительство Российской Федерации выпустило Постановление от 1декабря 2004 г.
№ 715 «Об утверждении перечня социально-значимыхзаболеванийиперечнязаболеваний,представляющихопасностьдляокружающих», где туберкулез занимает первое место в перечне социальнозначимых заболеваний и 13-ую позицию в перечне заболеваний, представляющихопасностьдляокружающих[ПостановлениеПравительстваРоссийскойФедерации № 715 «Об утверждении перечня социально-значимых заболеваний иперечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих», 01.12.2004].3Лечение туберкулеза – комплексное и длительное, главным образомбазируетсянахимиотерапиииспользовании[ХоменкоА.Г.,поликомпонентной1996;ШевченкопротивотуберкулезнойЮ.Л.,2000].Однакополихимиотерапия туберкулеза существенно затруднена из-за большой частотыразвития непереносимости и серьезных побочных эффектов химиопрепаратов.Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний.В этих условиях становится очевидной необходимость создания болееэффективныхибезопасныхинновационныхпротивотуберкулезныхлекарственных средств, способных расширить возможности для лечения больныхтуберкулезомсмножественнойлекарственнойустойчивостью,повыситьэффективность, сократить сроки лечения и снизить частоту нежелательныхэффектов этиотропной терапии.Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.Степень разработки темы исследованияТиозонид представляет собой инновационное лекарственное средство, влитературе отсутствуют данные по биоаналитическим методикам определениятиозонида в плазме крови человека.В 2009 г.
на базе ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН былопроведено доклиническое исследование in vitro и in vivo противотуберкулезнойактивности препарата Тиозонид [Бочарова И. В., Буренков М. С., Лепеха Л. Н.,Смирнова Т. Г., Черноусова Л. Н., Демихова О. В., 2014]. В ходе исследований invitro было выявлено, что Тиозонид обладал антимикобактериальным эффектом,сравнимым с ингибирующим действием изониазида и рифампицина, ингибировалросткультурывирулентноголабораторногоштаммаМБТH37Rv,чувствительного ко всем противотуберкулезным препаратам, культуры штаммаМБТ CN-40 с моноустойчивостью к изониазиду и культуры штамма МБТ MS-115с множественной лекарственной устойчивостью. По результатам исследований invivo было определено, что продолжительность жизни экспериментальныхживотных, получавших монотерапию препаратом Тиозонид, не отличалась отпродолжительности жизни животных, получавших изониазид и рифампицин.4Совместная терапия Тиозонидом с этионамидом и Тиозонидом с пиразинамидомпривелакдостоверномуувеличениюпродолжительностижизниэкспериментальных животных этих групп по сравнению с монотерапиейпиразинамидомиэтионамидом.ПоказателиКОЕМБТвлегкихэкспериментальных мышей, принимавших Тиозонид, свидетельствовали обэффективном противотуберкулезном эффекте in vivo в дозе 25 мг/кг, сравнимом споказателями колониеобразующих единиц (КОЕ) МБТ в легких животных,получавших рифампицин в аналогичной дозе.Проводились исследования фармакокинетики препарата Тиозонид приоднократном пероральном введении мини-свиньям Светлогорской популяции[Капанадзе Г.Д., 2011].
Концентрация тиозонида в плазме крови мини-свинейопределялась методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором, пределколичественного определения методики составлял 2 нг/мл. Исследованияпоказали, что после внутрижелудочного введения животным кинетика препаратахарактеризуется быстрым поступлением Тиозонида в системный кровоток идлительной циркуляцией в нем (48 и более часов).Имеющиеся результаты доклинических исследований позволяют сделатьзаключение о безусловной перспективности дальнейшего изучения тиозонида вкачестве противотуберкулёзного препарата.Цель исследованияРазработать чувствительный и селективный метод анализа тиозонида вплазме крови человека для последующего фармакокинетического исследованияоригинального отечественного препарата Тиозонид.Задачи исследования:1.
Сделать научно-обоснованный выбор аналитического метода определениятиозонида в плазме крови человека.2. Разработать методику количественного определения тиозонида в плазмекрови человека.3. Провести валидацию методики определения тиозонида в плазме кровичеловека.54. Определить динамику концентраций тиозонида в плазме крови человекапосле перорального приема возрастающих доз препарата с использованиемразработанной методики.5.
Получитьрезультатыисследованияфармакокинетикиоригинальногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид и провести статистическуюобработку полученных данных.Научная новизнаВ работе впервые разработана и валидирована методика количественногоопределения тиозониада в плазме крови здоровых добровольцев методом ВЭЖХ смасс-спектрометрическимдетектором.Впервыеизученафармакокинетикаинновационного противотуберкулезного препарата Тиозонид в плазме кровичеловека.Теоретическая и практическая значимость исследованияНа основании результатов исследования представлен подход к анализутиозонида в биологических объектах (плазма крови).
Выявлены закономерностихроматографического поведения тиозонида при анализе методом ВЭЖХ с массспектрометрическим детектором.Разработанная методика количественного определения тиозонида в плазмекрови человека методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором былауспешно применена в клиническом исследовании по изучению фармакокинетикипрепарата Тиозонид у здоровых добровольцев при однократном приемевозрастающих доз препарата (25мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг) (протокол № Тио 21).Полученные результаты фармакокинетического исследования использованы длядальнейшегоизученияпрепаратаТиозонид(Государственныйреестрлекарственных средств, электронный ресурс:http://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?DateBeg=&DateEnd=&DateInc=&NumInc=&RegNm=&Statement=&Protocol=&Torg=%d0%a2%d0%b8%d0%be%d0%b7%d0%be%d0%bd%d0%b8%d0%b4&LFDos=&Qualifier=&Producer=&Recearcher=&OrgDocOut=2&Status=1&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=date_perm&orderType=desc&pagenum=1).6ПолученныефармакокинетическиепараметрыпрепаратаТиозониднеобходимы для дальнейшего изучения препарата и последующего внесения винструкцию по медицинскому применению при регистрации препарата.Основные положения, выносимые на защиту:- Разработка биоаналитической методики количественного определениятиозонида в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическимдетектированием.- Валидация биоаналитической методики количественного определениятиозонида в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическимдетектированиемселективность,последующимлинейность,валидационнымправильность,характеристикам:прецизионность,пределколичественного определения, перенос пробы, стабильность растворов.-Результатыизученияфармакокинетикиинновационногопротивотуберкулезного препарата Тиозонид у здоровых добровольцев приоднократном пероральном приеме возрастающих доз препарата.Методология и методы исследования.
Методология исследования построенана анализе и обобщении литературных данных, оценке степени разработанности иактуальности темы, существующих подходов к изучению фармакокинетикилекарственных средств. Методологическая основа работы при выборе методованализа заключалась в изучении физико-химических свойств препарата, подбореоптимальныхусловийхроматографирования,пробоподготовкиифармакокинетических расчетов.В процессе выполнения работы был использован метод ВЭЖХ с массспектрометрическим детектированием, а также метод осаждения белков плазмы сиспользованием ацетонитрила в качестве осаждающего реагента с цельюизолирования определяемого соединения.Достоверность научных положений и выводов.