Автореферат (Методические основы оценки факторов риска развития аутоиммунных заболеваний кожи)

На правах рукописиНИКОЛАЕВАТатьяна ВладимировнаМЕТОДИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОЦЕНКИ ФАКТОРОВ РИСКАРАЗВИТИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ14.01.10 – кожные и венерические болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква - 2018Работа выполнена в ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессордоктор медицинских наук, профессорВоронина Людмила ГригорьевнаСетко Нина ПавловнаОфициальные оппоненты:Корсунская Ирина Марковна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУНЦентр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российскойакадемии наук, лаборатория физико-химических и генетических проблемдерматологии, заведующая лабораториейКруглова Лариса Сергеевна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ ДПО«Центральная государственная медицинская академия» Управления деламиПрезидента Российской Федерации, кафедра дерматовенерологии и косметологии,заведующая кафедройХамаганова Ирина Владимировна – доктор медицинских наук, профессор,ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет имениН.И.

Пирогова» Минздрава России, факультет дополнительного профессиональногообразования кафедра кожных болезней и косметологии, профессор кафедрыВедущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохраненияМосковскойобласти«Московскийобластнойнаучно-исследовательскийклинический институт им. М.Ф. Владимирского»Защита диссертации состоится «____» _____________ 2018 г. на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.10 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им.

И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет), по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» _____________2017 г.Ученый секретарь диссертационного совета,кандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана НиколаевнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияАутоиммунные заболевания кожи (АИЗК) – гетерогенная группа хроническихдерматозов,развивающихсявследствиенарушенияиммунологическойтолерантности к собственным антигенам структур кожи и ее производных(Голдсмит Л.А.

и др. 2012). Аутоиммунная патология считается результатомаддитивного эффекта полиморфных вариантов генов в сочетании с факторамиокружающей среды (Степанов В.А., 2010; Баранов В.С. 2011; Meda F. et al., 2011;Cotsapas C., Hafler D.A., 2013; Regev M., Pras E., 2016). Однако если в изучениигенетических аспектов аутоиммунных заболеваний благодаря внедрению методаполногеномного анализа ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS)достигнут значительный прогресс, то вопрос о роли факторов окружающей средыостается открытым (Miller F.W. et al., 2012; Parks C.G.

et al., 2014). До настоящеговремени комплексные клинико-эпидемиологические, экспериментальные иэкологогенетические исследования по изучению этиопатогенеза АИЗК непроводились; нет достаточных сведений о влиянии различных тяжелых металлов,как загрязнителей окружающей среды, на развитие АИЗК. В рамках доказательноймедицины имеется лишь одно исследование, свидетельствующее о возникновениигистологических изменений в коже при энтеральном поступлении высоких дозсульфата цинка в организм мышей (Plonka P.M. et al., 2005). Об особенностяхструктурно-функциональной реорганизации кожи и ее производных, а такжеизменении важнейших клеточных процессов, пролиферации и апоптоза, прибиологическом действии других тяжелых металлов, поступающих в организм,неизвестно; не установлена и их возможная патогенетическая связь с развитиемАИЗК.Одним из наиболее распространенных АИЗК является гнездная алопеция (ГА)(Tak W.J.

et al., 2002; Gilhar A. et al., 2012). Вместе с тем, практически не изученнымостается вопрос о приоритетных факторах риска развития ГА и экологическойобусловленностиэпидемиологических показателейданногозаболевания.Применение зарубежными учеными метода GWAS позволило выявить спектргенетических маркеров ГА (Petukhova L. et al., 2010), однако необходимыерепликативные исследования по оценке встречаемости выявленных генетическихмаркеров на примере российской популяции не выполнялись. Имеютсяпротиворечивые данные о реакции антиоксидантных систем защиты организма упациентов с данной патологией (Güngör Ş. et al., 2008; Rasheed Z.

et al., 2014; YeninJ.Z. et al., 2015; Öztürk P. et al., 2016) и особенностях микроэлементного обмена(Naginiene R. et al., 2004; Kil M.S. et al., 2013; El-Ashmawy A.A. et al., 2013; Bhat Y.J.3et al., 2009; Amirnia M. et al., 2013). До настоящего времени не выяснен возможныймеханизм развития ГА в условиях комплексного действия различных факторовриска, отсутствуют разработки новых подходов к профилактике ГА. Указанныйкомплекс нерешенных вопросов определил актуальность и необходимостьпроведенного исследования.Цель исследования – на основе комплексных клинико-эпидемиологических,экспериментальных и экологогенетических исследований обосновать роль факторовриска в развитии аутоиммунных заболеваний кожи на примере гнездной алопеции.1.2.3.4.5.6.Задачи исследованияИсследовать распространенность аутоиммунных заболеваний кожи в динамике за5 лет и определить причинно-следственные связи между эпидемиологическимипоказателями, полом, возрастом и факторами среды обитания.В условиях модельного эксперимента изучить структурно-функциональнуюреорганизацию кожи и ее производных при интоксикации солями цинка, никеля,хрома, свинца и введении хелаторов эссенциальных микроэлементов.Оценить особенности клинических проявлений и данных лабораторноинструментального обследования пациентов с гнездной алопецией.Определить микроэлементный статус и антиоксидантную буферную емкостькрови пациентов с гнездной алопецией.Оценить вклад однонуклеотидных полиморфизмов rs9275572 (ген HLA-DQA2),rs9479482 (ген ULBP3/ULBP6), rs1024161 (ген CTLA4/ICOS), rs3118470 (генIL2RA), rs1701704 (ген IKZF4), rs7682241 (ген IL2 - IL21), rs694739 (ген PRDX5),rs10760706 (ген STX17) в формирование предрасположенности к гнезднойалопеции.Установить причинно-следственные связи между выявленными экологическимитриггерами, генетическими маркерами, микроэлементным и антиоксидантнымстатусом, на основании чего разработать прогностическую модель формированиязаболеваемости гнездной алопецией.Научная новизнаВпервые на примере территории Оренбургской области установленараспространенность аутоиммунных заболеваний кожи и показано, что в структуреаутоиммунных заболеваний кожи первое место принадлежит гнездной алопеции,второе – витилиго и третье – локализованной склеродермии.

Эпидемиологическиподтверждена зависимость риска развития аутоиммунных заболеваний кожи от полаи возраста, обоснованы механизмы формирования риска развития гнездной4алопеции в зависимости от уровней содержания тяжелых металлов в объектахокружающей среды.В условиях модельного эксперимента доказано влияние солей тяжелыхметаллов (цинка, свинца, никеля, хрома), поступающих энтеральным путем, ихелаторов эссенциальных микроэлементов на структурно-функциональнуюреорганизацию кожи и ее производных.

Впервые определены особенностипролиферативной и апоптотической активности кератиноцитов при действиитяжелых металлов и с учетом их комплексного воздействия на клеточные процессыразработана классификация вводимых веществ.Впервые на примере российской популяции у пациентов с гнездной алопециейв качестве показателей, характеризующих индивидуальную чувствительность иобусловливающих повышенную вероятность формирования риска гнезднойалопеции при действии тяжелых металлов, подтверждена ассоциация фенотипагнездной алопеции с полиморфизмами генов CTLA4/ICOS (rs1024161), IKZF4(rs1701704), PRDX5 (rs694739), STX17 (rs10760706).Впервые научно обоснованы и представлены некоторые направленияпатогенеза гнездной алопеции с учетом влияния тяжелых металлов (меди, цинка,свинца, никеля и хрома), содержащихся в почве, и значимых для российскойпопуляции генетических полиморфизмов, ассоциированных с гнездной алопецией; атакже разработана прогностическая математическая модель формированиязаболеваемости гнездной алопецией.Разработаны профилактические мероприятия, направленные на отдельныепатогенетические звенья механизма формирования гнездной алопеции в условияххимической экспозиции тяжелыми металлами.Теоретическая и практическая значимость исследованияПолученные данные по влиянию тяжелых металлов, как факторов рискаразвития гнездной алопеции, особенностям изменения микроэлементного обмена,антиоксидантного статуса организма и установление генетических полиморфизмов,ассоциированных с гнездной алопецией, расширяют знания в области патогенезаданного заболевания, способствуя решению важной медицинской и социальнойпроблемы – профилактики аутоиммунных заболеваний.Результаты логистического регрессионного анализа, проведенного по даннымгенотипирования и сведения биоинформационного анализа взаимодействиябелковых продуктов генов, ассоциированных с гнездной алопецией, позволилиразработать критерии отбора лиц в группу риска по развитию гнездной алопеции иопределить перечень дополнительных методов исследования.С помощью логистического регрессионного анализа разработанапрогностическая модель формирования заболеваемости гнездной алопецией в5зависимости от экспозиции меди, цинка, свинца, никеля и хрома, позволяющаярассчитать вероятность формирования показателей заболеваемости гнезднойалопецией у экспонированного населения, превышающих средний уровень.Внедрение в практику результатов исследованияПо результатам исследования разработано пособие для врачей «Гнезднаяалопеция: клинико-генетические аспекты и микроэлементный статус пациентов»(Москва, 2017).