Диссертация (Разработка и исследование комбинированного лекарственного препарата для повышения работоспособности на основе родиолы розовой)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиГРЕЦКИЙ СЕРГЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧРАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ КОМБИНИРОВАННОГОЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯРАБОТОСПОСОБНОСТИ НА ОСНОВЕ РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ14.04.01 – Технология получения лекарствДиссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтическихнаукНаучный руководитель:кандидат фармацевтических наук,доцент Павлова Людмила Анатольевна.Москва – 20182ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ..............................................................................................................

6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................... 131.1 Использование средств коррекции работоспособности в спорте высокихдостижений при занятиях физической культурой, а также в профессиональнойдеятельности, протекающей в экстремальных условиях ..................................... 131.2 Адаптогены ....................................................................................................... 161.2.1 Корневища и корни родиолы розовой (Rhizomata et radices Rhodiolaerosea). ......................................................................................................................

251.3 Гепатопротекторные средства .......................................................................... 281.4 Витамины .......................................................................................................... 311.5 Минералы и микроэлементы ........................................................................... 311.5.1 Плоды шиповника собачьего (Fructus Rosae canina) ..................................

341.5.2 Столбики с рыльцами кукурузы (Styli cum stigmatis Zea maydis) .............. 351.6 Обоснование лекарственной формы нового комбинированного препаратадля повышения работоспособности ...................................................................... 39ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1 ............................................................................................ 46ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕКТЫ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЙ ....... 472.1 Объекты исследований .....................................................................................

472.2 Материалы и вспомогательные вещества ....................................................... 472.3 Методы и методики исследования ................................................................... 482.3.1 Определение числовых показателей растительного сырья ......................... 492.3.2 Определение технологических показателей сухих экстрактоврастительного сырья, вспомогательных веществ и гранулятов........................... 492.3.2.1 Микроскопическое изучение сухих экстрактов ........................................

492.3.2.2 Определение фракционного состава порошков, субстанций и гранулятов 492.3.2.3 Определение насыпного объема порошков, субстанций и гранулятов ... 502.3.2.4 Определение сыпучести порошков, субстанций и гранулятов ................ 502.3.2.5 Определение влагосодержания .................................................................. 5032.3.2.6 Определение гигроскопичности…………………………………...………502.3.2.7Определение тяжелых металлов .................................................................

502.3.3 Определение показателей качества готовой лекарственной формы –твердыхжелатиновыхкапсулскомбинациейсухихэкстрактов…………………………………………………………………………...502.3.3.1 Однородность массы…………………………………………………...…..512.3.3.2 Однородность дозирования………………………………………….….....512.3.3.3 Распадаемость капсул……………………....................................................512.3.3.4 Растворение капсул…………………………………………………………512.3.3.5 Микробиологическая чистота капсул……………………………..………512.3.3.6 Срок годности капсул………………………………………………………512.3.4 Методики количественного определения БАВ в составе ЛРС, сухихэкстрактов и гранулятов……………………………………………………………522.3.4.1 Подготовка проб для хроматографического анализа……………...……..522.3.4.1.1 ЛРС………………………………………………………………………...522.3.4.1.2 Сухой экстракт……………………………………………………………522.3.4.1.3 Гранулят…………………………………………………………………...522.3.4.1.4 Твердые желатиновые капсулы (готовая ЛФ)…………………………..532.3.4.2 Количественное определение аскорбиновой кислоты методом ВЭЖХ...532.3.4.3 Количественное определение хлорогеновой кислоты и кверцетинаметодом ВЭЖХ………………………………………………………………….….542.3.4.4 Количественное определение рутина методом ВЭЖХ……………….….552.3.4.5 Количественное определение розарина, розавина, розина, салидрозида итирозола методом ВЭЖХ…………………………………………...…...…………562.3.4.6 Разработка количественного определения витаминов А, В1, В2, B6, D3, Kметодом ВЭЖХ/МС…………………………………………………………………......572.3.4.6.1.

Определение витамина A……………………………………………………..572.3.4.6.2 Определение витамина В1………………………………………………..572.3.4.6.3 Определение витамина В2………………………………………………..582.3.4.6.4 Определение витамина В6………………………………………………..5842.3.4.6.5 Определение витамина С………………………………………………...582.3.4.6.6 Определение витамина D3……………………………………………….592.3.4.6.7 Определение витамина K………………………………………………...592.3.3. Статистические методы анализа .................................................................. 592.3.4 Валидация аналитических методик…………………………………...…….60ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 2……………………………………………………………...61ГЛАВА 3. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПРОДУКТОВ И ПОЛУПРОДУКТОВТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ИЗЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ,ШИПОВНИКА СОБАЧЬЕГО И КУКУРУЗЫМАЙСКОЙ……………………………………………………….……………..…..623.1 Разработка методик подлинности и количественного определениябиологически активных веществ в растительном сырье (корневища и корниродиолы розовой, шиповник собачий), извлечениях, готовом продукте…….…623.2 Валидация методик определения БАВ………………………………………..673.3 Определение витаминов в лекарственном растительном сырье кукурузымайской методом ВЭЖХ/МС…………………………………….………………..733.3.1 Разработка методики количественного определения витаминов методомВЭЖХ/МС…………………………………………………………………………..743.3.2 Хроматографические условия……………………………………………….743.3.3 Условия ионизации молекулы в масс-спектрометрии……………………...753.3.4 Масс-спектроскопические параметры………………………………………763.3.5 Количественное определение………………………………………………..763.3.6 Определение витаминов в ЛРС и СЭ столбиков с рыльцами кукурузы….77ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3……………………………………………………………...78ГЛАВА 4.

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ СУХИХ ЭКСТРАКТОВРОДИОЛЫ РОЗОВОЙ, ШИПОВНИКА СОБАЧЬЕГО И СТОЛБИКОВ СРЫЛЬЦАМИ КУКУРУЗЫ ..................................................................................... 794.1 Получение сухого экстракта родиолы розовой и оценка его качества .......... 7954.2 Получение сухого экстракта из плодов шиповника собачьего, и оценка егокачества ................................................................................................................... 854.3 Получение сухого экстракта из столбиков с рыльцами кукурузы и оценка егокачества ...................................................................................................................

94ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4 .......................................................................................... 102ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КАПСУЛ СКОМПЛЕКСОМ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ,ШИПОВНИКА СОБАЧЬЕГО И СТОЛБИКОВ С РЫЛЬЦАМИ КУКУРУЗЫ .. 1035.1 Микроскопическое исследование сухих экстрактов ЛРС: родиолы розовой,шиповника собачьего и столбиков с рыльцами кукурузы (СЭРШК)………….1035.2 Получение смеси сухих экстрактов СЭРШК и исследование физикохимических и технологических свойств смеси ..................................................

1055.3 Определение гигроскопичности смеси СЭРШК .......................................... 1075.4 Исследование технологических свойств наполнителей ............................... 1085.5 Получение гранулятов растительных экстрактов СЭРШК и оценка ихтехнологических свойств…………………………………………………………1105.6 Наполнение твердых желатиновыех капсул гранулятом смеси СЭРШК-9.1195.7 Определение показателей качества капсул СЭРШК-9.……..………………1215.8 Установление срока годности капсул СЭРШК-9.…………………………...123ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 5 ..........................................................................................

125ГЛАВА 6 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КАПСУЛ СЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ………………………………………….….1266.1 Определение острой токсичности ................................................................. 1266.2 Определение актопротекторного действия ................................................... 127ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 6 .......................................................................................... 131ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................

132СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАВШИХСЯ В РАБОТЕ……..……..133СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................... 135ПРИЛОЖЕНИЯ.......................................................................................................1546ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования.

В настоящее время перед фармакологиейспорта остро стоит проблема поиска эффективных и безопасных лекарственныхсредств (ЛС), способствующих повышению спортивных результатов, ускоряющихвосстановительные процессы после нагрузки, снижающих их негативные последствияи улучшающих качество жизни спортсменов. Одним из перспективных направлений всоздании лекарственных средств, применяемых в фармакологическом сопровожденииспортсменов,являетсяиспользованиекомбинацииактопротекторов,гепатопротекторов и витаминов.Среди препаратов с актопротекторной активностью выделяют специфические(бемитил и др.

производные имидазола), синтетические (мексидол, вита-мелатонин),витаминные препараты (B, C, P, E) и препараты растительного происхождения(экстракты женьшеня, лимонника, родиолы розовой и др.). При этом представляютнесомненный интерес ЛС, включающие комплекс актопротекторов, гепатопротекторови витаминов. В качестве таких средств на российском рынке сегодня представленытолько биологически активные добавки, например, Адаптон, Леветон, Элтон и др. [29,67, 119, 120].Втожевремя,известнылекарственныерастения,обладающиеактопротекторными и гепатопротекторными свойствами. Родиола розовая (Rhodiolarosae)известнакакактопротекторнымиодноизсвойствами,растений,обладающихобеспечивающимиадаптогеннымибыстроеивосстановлениеорганизма после перенесенной нагрузки.

Немаловажным фактором является такженаличие у Родиолы розовой антигипоксического, антистрессорного, антитоксическогои антиоксидантного эффектов [7, 63, 69, 129, 155, 159, 173].Целесообразность введения в состав комбинированного препарата плодовшиповникасобачьего(FructusRosae)обусловленаналичиемунегогепатопротекторного действия [4, 63].Кроме того, восстановительным процессам в организме необходимывитамины, флавоноиды, микроэлементы, которые содержатся в столбиках срыльцами кукурузы [24, 87, 156, 181, 187].7Использование комбинаций лекарственных растений, которые в силу своегохимического состава, обладают сочетанным действием на организм и имеют приэтом невысокий уровень побочных реакций, позволяет решить указанную вышепроблему [19, 29, 63, 119, 120].В то же время, до настоящего времени не разработаны лекарственныесредства, содержащие в своем составе комплекс лекарственных растений,обеспечивающих максимальную актопротекторную эффективность применения вспортивной медицине, что обусловило актуальность выбранной темы и стало цельюнастоящих исследований.Степень разработанности темы исследования.