Автореферат (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 4

Припроведении факторного анализа у пациентов с малыми кровотечениями и упациентов без геморрагических осложнений достоверных различий в клиническиххарактеристиках пациентов (которые используются для расчета риска кровотеченийпо шкаламHAS-BLED и ATRIA) выявлено не было.Достоверной зависимости частоты развития кровотечений от количествабаллов по шкалам HAS-BLED и ATRIA среди всех пациентов выявлено не было(таблица 7).Таблица 7Шкалы HAS-BLED и ATRIA как предикторы геморрагических осложнений упациентов, получающих ППОАКПациенты безкровотечений (n=94),баллы в среднем1,7±1,14HAS-BLED1,7±1,41ATRIAПримечание: недостоверно при р>0,05ШкалыПациенты скровотечениями (n=23),баллы в среднем2,1±1,531,9±1,16Достоверность, рн/дн/дОтсюда можно сделать вывод, что на основании клинических характеристиксложно предсказать у кого из пациентов, получающих класс ППОАК, произойдетдаже малое кровотечение.Однако при анализе прогностической значимости шкал по группам мывыявили достоверное (р<0,05) увеличение частоты кровотечений у пациентов с19бόльшим числом баллов (3 и более) по шкале HAS-BLED в группе пациентов,получавших прямой ингибитор тромбина дабигатран.Этого не отмечалось в группе ингибиторов Ха фактора, а также зависимость небыла выявлена для шкалы ATRIA в группе дабигатрана.Таким образом, выявленная взаимосвязь частоты геморрагических событий сбольшим баллом по шкале HAS-BLED (3 и более баллов) у пациентов,принимающих дабигатран, может быть дополнительным инструментом дляпредварительной оценки безопасности терапии и рекомендации по рассмотрениюприменения сниженных доз препарата у данной группы больных, поскольку дажевозникновение клинически не значимых кровотечений играет большую роль, какминимум, в приверженности пациента лечению.На фоне приема ингибиторов Ха фактора (ривароксабан и апиксабан)аналогичной предсказательной тенденции шкалы HAS-BLED выявлено не было.Шкала ATRIA для препаратов обоих классов предсказательной ценностью длямалых кровотечений не обладала (рисунок 7).Рис.

7 Прогностическая ценность различных шкал оценки риска развитиякровотечений для ингибиторов Ха фактора и прямого ингибитора тромбинаТаким образом, можно сделать осторожный вывод о том, что шкала HASBLED существенно менее информативна при использовании ингибиторов Хафактора.20Сниженные дозы препарата в группе дабигатрана (110 мг х 2 раза/сутки)получали 17 человек в связи с присутствием таких факторов, как возраст 75 лет истарше, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения, одновременныйприем ингибиторов Р-гликопротеина, а также при умеренном снижении функциипочек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

В группе ингибиторов Ха факторасниженные дозы препаратов (ривароксабан 15мг/сут и апиксабан 5 мг/сутсоответственно) получали 9 и 16 человек в связи с возрастом старше 80 лет, уровнемкреатинина ≥1,5 мг/дл (рисунок 8).100%34,7%36,8%Дабигатран (n=49)Ингибиторы Ха фактора(n=68)80%60%40%20%0%Полная дозаСниженная дозаРис. 8 Число пациентов, получающих полные и сниженные дозы препаратов вгруппе прямого ингибитора тромбина и ингибиторов Ха фактораОбращает на себя внимание, что у пациентов группы прямого ингибиторатромбина (дабигатрана) снижение дозы препарата достоверно связано со снижениемчислагеморрагическихсобытий.Этоможетсвидетельствоватьвпользунеобходимости более внимательной оценки степени риска кровотечений и ТЭО привыборе дозы назначаемого ППОАК, хотя в группе ингибиторов Ха факторазависимостичастотыкровотеченийотдозыпринимаемогопрепаратаненаблюдалось.

Возможно, подобные различия связаны с малой выборкой пациентов.Наши данные продемонстрировали, что при корректном выборе дозыпрепарата (по инструкции) в течение двух лет как на фоне приема прямогоингибитора тромбина, так и на ингибиторах Ха фактора можно избежать развитиябольших кровотечений. Таким образом, напрашивается вывод о том, что длительнаятерапия любым из ППОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) достаточнобезопасна, правда, при условии контроля проводимого лечения со стороны врача.21Несмотря на то, что малые кровотечения не являются клинически значимымии зачастую не требуют отмены АКТ, их возникновение негативно сказывается наприверженности пациентов лечению, а также может служить предиктором больших(жизнеугрожающих) кровотечений.Наше 2-летнее проспективное исследование в рамках РКП еще раз показало,что применение ППОАК, как группы прямых ингибиторов тромбина (дабигатран),так и группы ингибиторов Ха фактора (ривароксабан и апиксабан), достаточнобезопасно и эффективно у пациентов с ФПНЭ.

Среди возможных предикторовспонтанных малых геморрагических событий на приеме дабигатрана можноотметить сниженный уровень фактора Виллебранда и повышенный уровеньфибриногена, что можно учитывать при выборе дозы препарата.ВЫВОДЫ1. Длительная (2 года) терапия прямым ингибитором тромбина (дабигатран) иингибиторами Ха фактора (ривароксабан и апиксабан) у пациентов сфибрилляцией предсердий неклапанной этиологии была одинаково безопасной:больших кровотечений не зафиксировано, число малых кровотечений былосопоставимо между группами (16,3% vs. 22,4%, р>0,05).2. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии, принимавшихдабигатран, было отмечено достоверное увеличение частоты малых кровотеченийпо мере нарастания числа баллов по шкале HAS-BLED; шкала ATRIAаналогичной предсказательной значимости не продемонстрировала.

Малыекровотечения на фоне приема ингибиторов Ха фактора (ривароксабан иапиксабан) не коррелировали с числом баллов по шкале HAS-BLED и ATRIA.3. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии, принимавшихпрямой ингибитор тромбина дабигатран, геморрагические события возникали надостоверно более низком исходном уровне фактора Виллебранда в крови(65±21,2% у пациентов с кровотечениями vs. 118,5±28,8% у пациентов безкровотечений, р=0,02).4. На фоне приема дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердийнеклапанной этиологии малые кровотечения достоверно чаще происходили при22исходноповышенномуровнефибриногена(7±2,4г/лупациентовскровотечениями vs.

4±0,6 г/л у пациентов без кровотечений, р=0,02).5. На фоне приема ингибиторов Ха фактора у пациентов с фибрилляциейпредсердий неклапанной этиологии с повышенным уровнем протеина S отмеченатенденция к увеличению риска развития малых кровотечений (104±18,6% упациентов с событиями vs. 94±17,0% без событий, р=0,07).ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. ШкалаHAS-BLEDможетбытьрекомендованакболееактивномуиспользованию у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающихдабигатран, для стратификации риска геморрагических событий и, возможно,снижения дозы препарата у пациентов с числом баллов 3 и более.2.

У пациентов с фибрилляцией предсердий перед назначением терапиидабигатраномрекомендуетсяисходноеопределениеуровняфактораВиллебранда и концентрации фибриногена для выявления дополнительногориска геморрагических осложнений и включение данных показателей в числоусловно модифицируемых факторов риска геморрагических событий.3. У пациентов с фибрилляцией предсердий перед назначением терапии ППОАКиз группы ингибиторов Ха фактора (ривароксабан или апиксабан) подробныйкоагулологическийанализдлядополнительнойстратификациирискавозможных кровотечений практического значения не имеет.СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.

Жиленко А.В., Напалков Д.А., Соколова А.А. Профилактика инсультов упациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии: современныеподходы к выбору антикоагулянтной терапии // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2013 - №5 (6) – С. 4-10 (обзор).2. ЖиленкоА.В.,НапалковД.А.,СоколоваА.А.Профилактикатромбоэмболических осложнений у пациентов с хронической сердечнойнедостаточностью // Фарматека. - 2013 - №13 – С. 125-127 (обзор).3. Жиленко А.В., Напалков Д.А., Соколова А.А., Осадчая В.А. Профилактикатромбоэмболическихосложненийна23фонефибрилляциипредсердийиперенесенного инфаркта миокарда // Эффективнаяфармакотерапия вкардиологии и ангиологии.

- 2014 - №2 (12) – С. 32-36 (обзор).4. ЖиленкоА.В.,НапалковД.А.,СоколоваА.А.Профилактикатромбоэмболических осложнений у женщин с фибрилляцией предсердий: разборклинического случая // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева.– 2015 - Т. 2. № 1 – С. 35-39 (обзор).5. Жиленко А.В., Напалков Д.А., Сулимов В.А., Аникина О.С., Соколова А.А.Антикоагулянтнаяретроспективноготерапиявреальнойодномоментногоклиническойисследованияпрактике://данныеРациональнаяфармакотерапия в кардиологии. – 2015 - Т. 11. – № 2.

– С. 116-123.6. Жиленко А.В., Напалков Д.А., Соколова А.А. Царев И.Л., Сулимов В.А.Практические аспекты применения антикоагулянтной терапии у пациентов сфибрилляциейпредсердийнеклапаннойэтиологии:данныерегистрауниверситетской клиники // Российский кардиологический журнал. - 2015 - №9(125) – С. 32–37.7. Жиленко А.В., Соколова А.А., Царев И.Л., Напалков Д.А. Безопасность прямыхпероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий:двухлетнее когортное исследование // Медицинский совет. – 2017- № 11. - С. 811.ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙАГ – артериальная гипертензияАКТ – антикоагулянтная терапияАТТ —антитромботическая терапияИБС — ишемическая болезнь сердцаППОАК — прямые пероральные антикоагулянтыРКИ — рандомизированные клинические исследованияРКП — рутинная клиническая практикаТЭО — тромбоэмболические осложненияФфВ— фактор фон ВиллебрандаФП — фибрилляция предсердийЭГДС—эзофагогастродуоденоскопияЭКГ — электрокардиограммаЭхо-КГ — эхокардиография24.