Автореферат (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии), страница 2

Вклад автораявляется определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации дообсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования используются в учебном процессе кафедрыфакультетской терапии № 1 лечебного факультета и введены в клиническуюпрактику терапевтического и кардиологического отделений Клиники факультетскойтерапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М.

Сеченова.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.01.05 — «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуютобласти исследования специальности, конкретно — пунктам паспорта кардиологии 13,14, 15.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 7 научных работ, все в журналах,рецензируемых ВАК РФ «Перечень периодических изданий».7Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 122 страницах машинописи и состоит из четырех глав(обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждениерезультатов), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и спискалитературы, содержащего 118 источников: 6 отечественных и 112 иностранных.Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 19 рисунками.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯДанная работа является открытым, проспективным, нерандомизированным,сравнительным когортным исследованием в параллельных группах, состоящее изтрех стадий – отбор, наблюдение и анализ данных.

В исследование были включеныпациенты старше 18 лет с ФПНЭ, имеющие риск по шкале СHA2DS2-VASc ≥1 баллаи которым, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2012 г.),требовалось назначение АКТ для профилактики ТЭО.Основной особенностьюнаблюдения стало проведение расширенного анализа системы свертывания крови доназначения антикоагулянтного препарата.

Период наблюдения составил 2 года (24месяца). В исследование вошло 117 пациентов: 40 мужчин (34,19%) в возрасте от 43до 86 лет, и 77 женщин (65,81%) в возрасте от 47 до 90 лет.В исследование не включались пациенты младше 18 лет; с ФП клапаннойэтиологии (митральный стеноз умеренной/тяжелой степени и тяжелый аортальныйстеноз), а также с искусственными клапанами сердца; принимающие антикоагулянтыили антиагреганты на момент включения в исследование; с заболеваниями крови,влияющими на гемостаз; с диффузными заболеваниями соединительной ткани; сонкологическими заболеваниями; перенесшие в течение 3 месяцев до началаисследования любое оперативное вмешательство; пациенты с тромбозами глубокихвен и тромбоэмболией ветвей легочной артерии (в течение последних 6 месяцев);беременные и лактирующие женщины; пациенты с выраженной почечной (клиренскреатинина ниже 30 мл/мин) и печеночной недостаточностью (класс В и С по ЧайлдПью); с плохо контролируемым СД; с психическими расстройствами, которыепотенциально могут влиять на приверженность лечению; с внутричерепнымикровоизлияниями в анамнезе; перенесшие в течение предшествующих 2 недель8транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ишемический инсульт; с признакамиактивного кровотечения.Всем пациентам назначение ППОАК проводилось в соответствии синструкцией.

По механизму действия принимаемого препарата пациенты былиподелены на 2 группы – группа прямого ингибитора тромбина (дабигатрана) игруппа ингибиторов Ха фактора (ривароксабана и апиксабана). Распределениепациентов по принимаемому препарату и дозе отображены в таблице 1.Таблица 1Распределение пациентов в зависимости от принимаемого препарата и дозыГруппа ингибиторов Ха фактора(n=68)РивароксабанАпиксабан35 (29,9%)33 (28,2%)26 (74,3%)17 (51,5%)9 (25,7%)16 (48,5%)Группа прямогоингибитора тромбина(дабигатран)49 (41,9%)32 (65,3%)17 (34,7%)ДозаВсегоПолная дозаСниженная дозаДемографические характеристики пациентов представлены в таблице 2.Таблица 2Демографические характеристики пациентов, включенных в исследованиеПоказательВсеГруппа прямогоингибитора тромбина(дабигатран; n=49)Мужчины4120 (40,8%)Женщины7629 (59,2%)Средний68±9,166 ±8,1возраст, летПримечание: не достоверно при р>0,05Группа ингибиторовХа фактора(ривароксабан иапиксабан; (n=68)21 (31,3%)47 (68,7%)70±10,0Достоверность,рн/дн/д0,049На первом этапе исследования всем пациентам было проведено стандартноеобследованиесизучениеманамнезажизниизаболевания.Клиническиехарактеристики включали: возраст, пол, ИМТ; общий и биохимический анализыкрови (холестерин, ЛПНП-хс, АСТ, АЛТ, креатинин), расширенное исследованиесвертывающей системы крови, определение уровня тропонина I.

Всем пациентамисходно проводилась регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, суточноемониторирование ЭКГ по Холтеру, Эхо-КГ, и при наличии показаний – ЭГДС.Оценивался риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASCи геморрагических9событий по шкалам HAS-BLED и ATRIA. Проводился расчет СКФ по формуламMDRD и CKD-EPI и клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта.Расширенный анализ свертывающей системы крови (АЧТВ, ПВ, ПИ, МНО,ТВ, фибриноген, D-димер, протеин С, протеин S, фактор фон Виллебранда,антитромбин III, волчаночный антикоагулянт) и определение уровня тропонина Iпроводилось на базе медицинской лаборатории «Литех» в рамках гранта ПрезидентаРоссийской Федерации для государственной поддержки молодых российскихученых.Сопутствующая терапия всех пациентов в целом и по группам в зависимостиот принимаемого препарата представлена в таблице 3.Таблица 3Сопутствующая терапия в группах прямого ингибитора тромбина иингибиторов Ха фактораПрепаратыИнгибиторы АПФ/блокаторыангиотензиновых рецепторовБета-адреноблокаторыАмиодаронБлокаторы кальциевых каналовДиуретикиДигоксинСтатиныИнгибиторы протонной помпыВсе (n=117)Группа прямогоингибиторатромбина (n=49)Группаингибиторов Хафактора (n=68)53 (45,3%)21 (42,9%)32 (47,1%)46 (39,3%)14 (12%)24 (20,5%)9 (7,7%)6 (5,1%)63 (53,8%)79 (67,5%)18 (36,7%)6 (12,2%)7 (14,3%)4 (8,2%)2 (4,1%)25 (51%)35 (71,4%)28 (41,2%)8 (11,8%)17 (25%)5 (7,4%)4 (5,9%)38 (55,9%)44 (64,7%)На втором этапе проводилась оценка безопасности проводимой терапии.Кратность наблюдения – 4 посещений ± 1 в год.

В течение всего периоданаблюдений учитывались все геморрагические осложнения.Большое кровотечение в соответствии с критериями Международногообщества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как остроеклинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком:снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более; необходимость переливания какминимум 2 доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее какминимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное,интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальное10кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечноес синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальномуисходу.Жизнеугрожающиекровотечения–подкатегориякровотечений,включающая фатальные кровотечения, симптомные внутричерепные кровотечения,кровотечения со снижением уровня гемоглобина как минимум на 50 г/л, либокровотечения, требующие переливания 4 и более порций крови, инотропнойподдержки или экстренного хирургического вмешательства.

Клинически значимоене большое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, несоответствовавшее критериям большого кровотечения, но вызвавшее необходимостьгоспитализации, оказания квалифицированной медицинской помощи или измененияАТТ. Малым считали любое другое кровотечение, которое не соответствовалокритериям большого.На третьем этапе исследования проводился анализ полученных данных.Методы статистической обработкиСтатистическая обработка данных проводилась с помощью программы «R» сиспользованием стандартных методов вариационной статистики. Данные в таблицахпредставлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое значение, SD—среднеквадратичное отклонение, в иных случаях указана медиана [25-й; 75-йперцентили] или % от общего числа пациентов. Оценка достоверности различиймежду двумя группа по параметрическим показателям проводилась с помощью tкритерия Стьюдента для независимых выборок и с помощью точного теста χ2Пирсона (а также точного критерия Фишера).

Для непараметрических переменных вслучае сравнения двух групп использовался тест Вилкоксона. Для оценки степенивзаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Статистическидостоверными принято считать значения при вероятности ошибки р<0,05.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯКлинические характеристики пациентов групп прямого ингибитора тромбина(дабигатран) и прямых ингибиторов Ха фактора (ривароксабан и апиксабан)представлены в таблице 4.11Таблица 4Клинические характеристики пациентов, включенных в исследование66,12±8,129 (59,2%)45 (91,8%)Количество и доляпациентов,получавшихингибиторы Хафактора –ривароксабан иапиксабан (n=68)70,42±8,946 (67,6%)65 (80,9%)20 (40,8% )5 (10,2%)30 (44,1%)8 (11,8%)н/д12 (24,5%)9 (13,2%)н/д8 (16,3%)13 (19,1%)н/д3 (6,1%)2 (2,9%)н/дКоличество и доляпациентов,получавших прямойингибитор тромбина— дабигатран (n=49)ПоказательСредний возраст, летЖенский полАГИшемическая болезньсердца (ИБС), в т.ч.инфаркт миокардаСДТранзиторнаяишемическая атака(ТИА) / инсультХСН со сниженной ФВ(<40%)Достоверность,р0,049н/дн/дПримечание: не достоверно при р>0,05Группы пациентов, получающих прямой ингибитор тромбина и ингибиторыХа фактора, были сопоставимы по факторам риска развития ТЭО.