Автореферат (Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии)

На правах рукописиЖиленко Анна ВладимировнаСРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДАБИГАТРАНА,РИВАРОКСАБАНА И АПИКСАБАНА У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙПРЕДСЕРДИЙ НЕКЛАПАННОЙ ЭТИОЛОГИИ14.01.05 —кардиологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наукМОСКВА – 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный МедицинскийУниверситет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наукДмитрий Александрович НапалковОфициальные оппоненты:Явелов Игорь Семенович - доктор медицинских наук, ФГБУ «Государственныйнаучно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России,отдел клинической кардиологии и молекулярной генетики, ведущий научныйсотрудник;Баранова Елена Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО"Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имениакадемика И.П. Павлова" Минздрава России, кафедра терапии факультетской скурсом эндокринологии с клиникой, профессор кафедры.Ведущая организация:ФГБУ «Национальный медицинскийисследовательский центр кардиологии»Минздрава России, НИИ клинической кардиологии им.

А.Л. МясниковаЗащитадиссертациисостоится«__»______2018г.в___часовназаседаниидиссертационного совета Д.208.040.05 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119991, Москва, ул.

Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар 37/1 и насайте организации: http://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «__ » _____2017 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, доцентБрагина Анна Евгеньевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыФибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающийся вид аритмиив клинической практике, ассоциируемый с повышенным риском развития системныхтромбоэмболий, инсульта, сердечной недостаточности, а также ухудшению качестважизни пациентов [Camm A.

J. С соавт., 2012].Риск развития сосудистых нарушений при ФП возрастает на 1,5% в возрасте50–59 лет и на 30% в возрасте 80–89 лет [WolfP.A. с соавт., 1991]. Посколькувероятность тромбоэмболических осложнений (ТЭО) резко увеличивается уже через48 ч с момента начала эпизода ФП, одним из ключевых направлений в лечении ФПявляется антикоагулянтная терапия (АКТ) [KirchhofP. с соавт., 2016].При назначении антикоагулянтных препаратов врачи более часто обеспокоеныриском развития кровотечения, а не риском кардиоэмболического инсульта, но этотподход необходимо пересмотреть. С одной стороны, кровотечение являетсяпроблемой, но довольно редко требует госпитализации и переливания крови, а такжеочень редко приводит к смертельному исходу или к длительной нетрудоспособности.С другой стороны, инсульт, связанный с ФП неклапанной этиологии (ФПНЭ), какправило, требует госпитализации, часто заканчивается смертельным исходом либонеобходимостью длительной, малоэффективной реабилитации.Исследования,направленныенаизучениеразличныхсхемантитромботической терапии (АТТ) прямыми пероральными антикоагулянтами(ППОАК), в настоящее время очень актуальны.

Это, в первую очередь, связано свысокой эффективностью и безопасностью, доказанной в рандомизированныхклинических исследованиях (РКИ), а также небольшим периодом применения (чутьболее 5 лет) препаратов данной группы препаратов в рутинной клиническойпрактике (РКП) [Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ по диагностике и лечениюфибрилляции предсердий. Москва, 2012, ACC/AHA Clinical Performance and QualityMeasures for Adults With Atrial Fibrillation or Atrial Flutter A Report of the AmericanCollege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures,2016, Westendorf J. и соавт., 2014].3В РФ из класса ППОАК зарегистрированными на данный момент являютсядабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан и апиксабан (прямыеингибиторы фактора Ха) [Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ по диагностике илечению фибрилляции предсердий.

Москва, 2012, Westendorf J. с соавт., 2014].В обновленных рекомендациях 2016 года по ведению пациентов с ФП [KeelingD., 2006] нет информации о том, какому из ППОАК следует отдавать предпочтение вопределенных клинических ситуациях.Особый интерес представляют исследования, в которых проводится не толькопроспективное наблюдение за пациентами, получающими терапию ППОАК, но ипоиск предикторов геморрагических событий.

В частности, модифицирование шкалриска развития кровотечений, появление маркеров риска неблагоприятногоприменения ППОАК, таких как высокочувствительный тропонин Т и GDF-15,свидетельствуютовозрастающеминтересекпрогнозированиюразвитиягеморрагических осложнений.На сегодняшний день не существует прямых сравнительных исследований,сопоставляющих эффективность и безопасность любых новых пероральныхантикоагулянтов. Ни в одном из отечественных исследований ППОАК в РКП ранеене проводилось исходного расширенного исследования гемостаза до назначенияППОАК. Сложность набора такой группы пациентов заключается в том, что вбольшинстве случаев пациент обращается в стационар, уже получая ту или инуюАКТ.

В нашем исследовании проведена попытка прямого сравнения безопасностиразличных фармакологических представителей класса ППОАК (прямые ингибиторытромбина vs. ингибиторы Ха фактора) в РКП в сочетании с расширеннымгемостазиологическим скринингом, проведенным до назначения препаратов, с цельювыявленияотклоненийвгемостазе, потенциальновлияющихнаразвитиекровотечений на фоне антикоагулянтной терапии; а также оценка предсказательнойзначимости шкал риска развития геморрагических осложнений, разработанных дляпациентов, принимающих АВК, для пациентов на терапии ППОАК.Степень разработанности темыВходеисследованияпроделанабольшаяработапоклиническомуобследованию и лечению 117 пациентов с ФПНЭ.

Выводы и практические4рекомендации диссертации основаны на результате ведения достаточного количествапациентов с ФПНЭ, обоснованы и логичны. План обследования пациентовсоответствует цели и задачам исследования. Результаты исследования научнообоснованы.Цель исследованияИзучение безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов ипредикторов кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапаннойэтиологии.Задачи исследования:1. Сравнить частоту геморрагических осложнений на фоне приема прямыхингибиторов тромбина (дабигатран) и ингибиторов Ха фактора (ривароксабан,апиксабан) в реальной клинической практике.2.

Оценить предсказательную значимость шкал риска развития геморрагическихсобытий HAS-BLED и ATRIA у пациентов с фибрилляцией предсердий,получающих терапию прямыми пероральными антикоагулянтами (дабигатран,ривароксабан и апиксабан).3. Выявить взаимосвязь между клиническими характеристиками пациентов сфибрилляцией предсердий, показателями развернутой коагулограммы ичастотой кровотечений на фоне приема класса прямых ингибиторов тромбина(дабигатран) и на терапии ингибиторами Ха фактора (ривароксабан иапиксабан).4.

Изучить клиническую значимость уровней D-димера и высокочувствительноготропонина I для стратификации риска геморрагических событий у пациентов сфибрилляцией предсердий, получающих терапию прямыми пероральнымиантикоагулянтами.Научная новизна исследования: Впервые проведено сопоставление безопасности класса прямого ингибиторатромбина и класса ингибиторов Ха фактора. Впервыепроведенаоценкапрогностическойзначимостиширокоиспользуемых шкал риска развития геморрагических осложнений (малых5спонтанныхкровотечений)нафонеприемапрямыхпероральныхразвитияспонтанныхантикоагулянтов. Впервыевыявленывозможныепредикторыкровотечений в системе гемостаза на фоне правильных доз прямыхпероральных антикоагулянтов.Теоретическая и практическая значимость работыИзученавзаимосвязьпоказателейгемостазасоспонтаннымигеморрагическими событиями на фоне приема прямых ППОАК.

Проанализированапредсказательная способность шкал HAS-BLED и ATRIA для оценки рискагеморрагических событий у пациентов с ФПНЭ на фоне приема прямых ингибиторовтромбина (дабигатран) и ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан).Продемонстрированабезопасностьиэффективностьдлительного(2года)применения различных представителей класса ППОАК у пациентов с ФПНЭ.Методология и методы исследованияПроведено наблюдательное исследование в параллельных группах. В ходепроведения работы использованы: теоретический анализ, наблюдение и сравнение споследующей статистической обработкой материла.Основные положения, выносимые на защиту:1. Использование шкалы HAS-BLED может быть более информативно дляпредсказания малых спонтанных кровотечений у пациентов с фибрилляциейпредсердий, принимающих дабигатран; у пациентов, получающих ингибиторыХа фактора (ривароксабан и апиксабан), кровотечения возникают вне связи счислом баллов по шкале HAS-BLED.2.

Шкала ATRIA не имеет предсказательной значимости в отношении малыхкровотечений у пациентов, принимающих любые прямые пероральныеантикоагулянты.3. У пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию прямымингибитором тромбина дабигатраном, малые кровотечения достоверно чащепроисходят при более низких концентрациях фактора Виллебранда, а такжепри повышенном уровне фибриногена.6Степень достоверности и апробация диссертацииДостоверностьполученныхрезультатовподтвержденапроведеннымстатистическим анализом. Проверена первичная документация (копии выписок изисторий болезней и амбулаторных карт, результаты лабораторных исследований,соответствие дизайна исследования, базы данных).

Материалы диссертации былидоложенынаМосковскомконгрессекардиологов(Москва,2017)иАнтикоагулянтной Академии (SPAF-2017, Австрия, Вена).Апробация диссертации состоялась 29 сентября 2017 г. на научнометодическом заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультетаФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университетимени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов.