Автореферат (Состояние желудочно-кишечного тракта у детей, больных периодической болезнью), страница 2

Приведеныновыеобъективныеданныеочастоте,клиническихпроявленияхфункциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы ибилиарной системы у детей с периодической болезнью.2. Мутации гена MEFV коррелируют с частотой и течением функциональной патологиижелудочно-кишечного тракта.53. Разработанный алгоритм патогенетической терапии функциональных нарушений ЖКТмикросферическими ферментными препаратами и селективными спазмолитиками приводитк уменьшению абдоминального болевого синдрома и снижению числе госпитализаций.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе иобобщении полученных результатов.

Автором лично проведено моделирование процессов,мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научноеобоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим изаключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, ихэкспериментально-теоритической, клинической, лабораторной и инструментальной реализации дообсуждения результатов в научных результатов в научных публикациях и докладах и ихвнедрения в практику.ПубликацииОсновное содержание диссертационного исследования отражено в 4 печатных работах, втом числе 2 из них в журналах, поименованных в перечне ВАК Минобрнауки РФ.Внедрение в практикуРезультаты,полученныевходеисследования,внедренывлечебныйпроцессгастроэнтерологического отделения УДКБ, в учебный процесс кафедры детских болезнейлечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова, используются в лекциях ипрактических занятий у студентов, клинических ординаторов и аспирантов.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.08 – Педиатрия, а такжеобласти исследования согласно п.5 и п.6 паспорта специальности «Педиатрия».Объём и структура диссертацииДиссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включает введение, обзорлитературы, материалы и методы, 9 глав собственных наблюдений, заключение, выводы,практические рекомендации и список литературы. В работе представлено 35 рисунков и65таблицы.

Список использованной литературы содержит 173 источника, из которых – 76отечественных и 97 зарубежных.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования66 детям с ПБ в возрасте от 4 до 18 лет (основная группа) было проведено комплексноеобследование желудочно-кишечного тракта, из них было 40 мальчиков и 26 девочек.Распределение детей по возрастным группам было следующим: 4-6 лет – 14 больных, 7-11 лет – 25больных, 12-16 лет – 27 больных. Средний возраст больных составил 10,2±1,0 лет. 27 детейнаходились вне приступа ПБ и 39 детей – в приступном периоде ПБ. Критерием включения восновную группу было наличие у ребенка диагноза периодическая болезнь, подтверждѐнная6молекулярно-генетическим исследованием, абдоминальной или смешанной формы. Критериемисключения из исследования считали отсутствие подтвержденного молекулярно-генетическимисследованием диагноза периодическая болезнь у ребѐнка или отказ пациента от участия висследовании.Пациенты находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении (зав.

отделением к.м.н. М.А. Ратникова, к.м.н. Борисова Е.В.) университетской детской клинической больницыФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (директор - проф., д.м.н. Н.А.Геппе).Группу сравнения составил61 ребенок с функциональной и органической патологиейЖКТ, сопоставимые по полу и возрасту с основой группой, из которых 39 пациентов былимальчики, 22 – девочки. Средний возраст больных составил 10,4±1,2 лет.Включение детей вгруппу сравнения производилось после исключения эрозивно-язвенных процессов в ЖКТ,органической патологии печени и поджелудочной железы.Клинико-лабораторное обследование включало: сбор анамнеза заболевания и семейногоанамнеза, общий и биохимический анализ крови, молекулярно-генетические исследование генаMEFV, определение концентрации амилазы в моче, копрологическое исследование с оценкойкопрологических синдромов (Денисов М.Ю., Плетнева Н.Г. 1999), определение уровняпанкреатической эластазы-1 в кале.Инструментальные методы обследования включали: эзофагогастродуоденоскопию сопределением уровня обсемененности Н.

pyloriс помощью системы «Хелпил-тест»,ректороманоскопию или колоноскопию с забором биопсийного материала и последующимморфологическимисследованием,исследованиебиоптатов прямойкишкина амилоид,ультразвуковое исследование моторной функции желчевыводящих путей с применениемжелчегонного завтрака (в качестве которого применялся препарат «Хофитол» в дозе 3 мл или 5мл) (Пыков М. И., Иззатдуст Ф. Н., 2007), ультразвуковое исследование поджелудочной железы спрандиальной нагрузкой (Римарчук Г.В., Полякова С.И. 2001), оценивающее ее функциональноесостояние. Диагноз функциональных нарушений ЖКТ устанавливался на основании Римскихкритериев IV (Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В, 2016). Оценка тяжести ПБ проводилась всоответствии с международными критериями Tel Hashomer (Livneh A, 1997).Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованиемкомпьютерной программы Microsoft Office Excel «Пакет анализа» 2013 и пакета прикладныхпрограмм SPSS 15.0.Результаты собственных исследованийПри анализе клинико-анамнестических данных и выявлении особенностей течения ПБ насовременном этапе нами установлено, что манифестация заболевания приходиться на первые 5 летжизни (2,9±0,6 лет).

Среди девочек средний возраст начала заболевания был 2.56±0,39 лет, умальчиков средний возраст начала заболевания составил 3,2±0,43 лет.7У наблюдаемых нами больных на первом году жизни заболевание манифестировало в 36%случаев, на 2-м году – в 20% случаев, на 3-м году – у 18% детей, на 4- м году – в 4% случаев, удетей 5-6-летнего возраста манифестация ПБ отмечалась в 11% случаев, в 7-8 лет заболеваниеначиналось у 8% детей, лишь в 3% случаев возраст начала болезни был старше 10 лет (рис. 1).3%8%Начало на 1- году2 года3г4г5-6лет7-8 лет10-12 лет36%11%4%18%20%Рисунок 1 – Распределение больных по возрасту начала заболеванияВремя задержки в постановке диагноза в среднем составило около 3 лет (3,16±0,73 лет).Каждый пятый больной с ПБ в связи с развитием асептического перитонита до постановкидиагноза и начала терапии колхицином был повергнут оперативным вмешательствам на брюшнойполости.Наши больныебыли прооперированыпо поводу:аппендицита, кишечнойнепроходимости, инвагинации кишечника, парадуоденальной грыжи.Семейные случаи у родных братьев и сестер нами были выявлены в 28,8% случаев, из нихбыли 10 девочек (52,6%) и 9 мальчиков (47,4%).

Наши больные были следующихнациональностей: 63,6% детей - армяне, 12,1% - азербайджанцы, 10,6% - дагестанцы, 6,1% русские, 4,5% - чеченцы, 1,5%- кабардинцы и грузины.У 19,7% детей диагностирована абдоминальная форма ПБ, у 80,3% детей - смешаннаяформа ПБ (сочетание лихорадки, абдоминальных болей и других характерных для ПБ симптомов).У 66,7% детей отмечали суставной синдром, 48,5% детей беспокоили торакалгии, в 25,8% случаевфиксировали головные боли. Редко встречались миалгии (в 7,6%) и кожные изменения (4,5%).Ключевым исследованием для оптимальной диагностики ПБ являлось генетическоетестирование, которое позволяло определить точный генотип болезни.

24,2% наблюдаемых намибольных имели гетерозиготные мутации гена MEFV, 39,4% - компаунд-гетерозиготные, 36,7% гомозиготные.Чаще всего встречались такие мутации, как M694V/M694V (27,3%),M694V/V726A (21,1%), M694V/N (16,7%), V726A/V726A (6,1%), мутации M694V/R761H,M694V/M680I, M680I/V726A, V726A/N встречалась в равных долях у 4,5%.При анализе связи возраста и характера мутации гена MEFV (рис. 2) нами обнаружено, чтона 1-м году жизни проявления болезни дебютировали у 36% больных с такими мутациями:M694V/M694V, M694V/V726A, M694V/N, M694V/R761H, M680I/M680I, M680I/R761H. На 2-мгоду заболевание манифестировалов 20% случаев иассоциировалосьс мутациями:M694V/M694V, M694V/V726A, V726A/N, V726A/V726A, M694V/R761H, M694V/N, M680I/V726Aи F479L/E148Q.

На 3-м году заболевание начиналось лишь у 18% пациентов, при этом генотипбылпредставлентакимимутациями,как:8M694V/V726A,M694V/N,V726A/V726A,M694V/M694V –, M694V/M680I. Больные, старше 3-летнего возраста, составили в совокупности26% от всего числа наших пациентов и имели различный спектр мутаций гена MEFV.302520151050Начало на 12 года3ггодуV726A/V726AV726A/N4г5-6лет7-8 лет10-12 летR761H/R761HR761H/NM694V/M694VM694V/V726AM694V/R761HM694V/M680IM694V/E148QM694V/NM680I/M680IM680I/V726AM680I/R761HL695A/NF479L/E148QРисунок 2 – Распределение больных в зависимости от возраста начала заболевания и вариантамутацийЧастые приступы (до нескольких раз в месяц) отмечались у 56% детей и ассоциировались смутациями(впорядкеубываниячастоты):M694V/M694V,M694V/V726A,M694V/N,V726A/V726A, M694V/R761H, M694V/M680I, M680I/V726A, M680I/M680I, M694V/E148Q.Приступы средней частоты (раз в месяц) отмечались в 34,8% случаев, при этом обнаружены былиследующие мутации (в порядке убывания частоты): M694V/V726A, M694V/N, V726A/N,V726A/V726A,M694V/M694V,M694V/R761H,M694V/M680I,R761H/N,M680I/V726A,M680I/R761H, F479L/E148Q.

Редкие приступы (менее раза месяц) отмечались лишь у 5,6%больных с мутациями M694V/N, V726A/V726A, R761H/ R761H, L695A/N. Абдоминальная формаПБ наблюдалась при мутациях: M694V/V726A, M694V/M694V, M694V/N, M680I/V726A иL695A/N (в порядке убывания частоты).Некоторые симптомы были характерны для конкретных мутантных аллелей (рис. 3).80%70%60%50%40%30%20%10%0%гомозиготыкомпаунд-гетерозиготыгетерозиготы*** Р<0,05Рисунок 3 – Частота симптомов ПБ при различных мутантных аллеляхУ гомозигот и компаунд-гетерозигот достоверно чаще (до 65,4% случаев) встречалисьторакалгии по сравнению с гетерозиготами (лишь в 18,8% случаев, р<0,05). Миалгии были9характерны для гомозиготных мутаций и отмечались в 16,7% случаев (р<0,05). Для некоторыхнациональностей были характерны определенные мутации гена MEFV.

Так, у детей армяндостоверно чаще встречали компаунд-гетерозиготные мутации (до 50% случаев), чемгомозиготные (26,2% случаев) (р<0,01). Дети азербайджанской национальности, напротив, имеличаще гомозиготные мутации (в 75% случаев), чем компаунд-гетерозиготные (12,5% случаев,р<0,01).У детей с ПБ абдоминальный болевой синдром часто сопровождался диспептическимисимптомами и нарушением дефекации (рис.