Диссертация (Клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре), страница 5

и др., 2001]. Фармацевтическое взаимодействие может происходить допоступления ЛС в организм пациента, в его основе лежат физико-химическоереакциимеждуЛС.Наибольшееклиническоезначениеимеютфармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС. Знаниемеханизмов указанных взаимодействий позволяет врачу избежать назначениянерациональных и потенциально опасных комбинаций и, в тоже время, выбиратьрациональные комбинации ЛС.Фармакокинетическое взаимодействие может происходить на следующихуровнях [Деримедведь Л.В. и др., 2001, Кукес В.Г. и др., 2013]:281) всасывание ЛС при применении их внутрь по механизмам образованиякомплексов и хелатных соединений; изменение рН желудочного содержимого;изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ, моторики ЖКТ; влияние наактивность гликопротеина-Р;2) распределение по механизмам вытеснения их связей с белками плазмы крови;влияние ЛС на активность гликопротеина-Р, локализованного в эпителиоцитахгематоэнцефалического барьера;3) биотрансформация ЛС по механизмам индукции или ингибированияизоферментов цитохрома Р450.4) выведение по механизмам влияния на клубочковую фильтрацию, угнетениеканальцевой секреции, изменения канальцевой реабсорбции.Результатом фармакодинамического взаимодействия могут быть антагонизмисинергизм.Синергичноеилиантагонистичноефармакодинамическоевзаимодействие, в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может бытьпрямым и косвенным [Кукес В.Г.

и др., 2013].Для врача также имеет значение градация МВ по клинической значимости,так как от этого зависит дальнейшая тактика применения ЛС. При обнаружениивзаимодействия высокой клинической значимости врачу предлагается отказатьсяот комбинации ЛС или ограничить дозу ЛС.

Если отмечено взаимодействиесредней клинической значимости, врачу рекомендуется скорректировать режимдозирования совместно применяемых ЛС. При обнаружении клиническинезначимоговзаимодействияврачурекомендуетсяусилитьконтрольэффективности и безопасности лекарственной терапии (классификация на сайтеdrugs.com).Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многихфакторов, основными из которых являются: возраст больного, сопутствующиезаболевания, наличие полипрагмазии, терапевтическая широта применяемых ЛС.29Наиболее часто нежелательные взаимодействия развиваются при примененииследующих групп ЛС [Деримедведь Л.В.

и др.; 2001, Кукес В.Г. и др., 2013]:Непрямые антикоагулянты;Сердечные гликозиды;Пероральные гипогликемические ЛС;Теофиллин/эуфиллин;Противосудорожные препараты;Цитостатики;Антидепрессанты;Нейролептики.МВ могут быть причиной НПР, которые могут привести к неблагоприятнымисходам лечения, в том числе к летальным исходам [Hung et al., 2005; Francis et al.,2008].У пациентов пожилого и старческого возраста НПР, связанные с МВ,наблюдаются чаще, чем у пациентов молодого возраста. По данным Obreli-NetoP.R. и соавт. (2012), у 6,5% пациентов старше 60 лет наблюдаются фактическиеМВ [Obreli-Neto et al., 2012].По данным Tulner L.R. и соавт., у 25,5% амбулаторных пожилых пациентов,принимающих более одного ЛС, наблюдаются МВ (включая неэффективностьфармакотерапии) [Tulner et al., 2008].В проспективном обсервационном исследовании Marusic S.

и соавт. былпроведен анализ лекарственных назначений на предмет потенциальных МВ у 222пациентов старше 65 лет. Установлено, что 85,6% пациентов при выписке имелипотенциальные МВ и у 9,5% пациентов развились фактические МВ [Marusic et al.,2013].У стационарных пациентов МВ встречаются чаще, чем у амбулаторных, чтосвязывают с интенсивностью лекарственной терапии, бóльшим количествомназначенных ЛС, применением новых ЛС. В проспективном исследовании у30госпитализированных пациентов терапевтического профиля фактические МВнаблюдались в 14,7% случаев [Sánchez Muñoz-Torrero et al., 2010].Выявлено, что одновременный прием 3 препаратов приводит к клиническизначимым МВ у 6% больных, 5 – увеличивает частоту МВ до 50%, 10 – рискдостигает 100% [Лазебник Л.Б. и др., 2007].Клиническая картина и механизм многих МВ хорошо описаны винструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов, типовыхклинико-фармакологическихстатьях,интернет-ресурсахисправочниках,посвященных применению ЛС, поэтому подавляющее большинство МВ можнопредотвратить,еслисвоевременнораспознатьпотенциальноопаснуюкомбинацию ЛС и изменить тактику ведения пациента [Отделёнов В.А.

и др.,2012].Своевременноеобнаружениетакихкомбинацийможетповыситьэффективность и безопасность фармакотерапии.Еще один подход к профилактике МВ – использование технологий,позволяющих уменьшить количество необоснованно назначенных ЛС, то есть, посути, осуществлять борьбу с полипрагмазией. Один из таких алгоритмовпредложен и апробирован израильскими врачами в одной из геронтологическихклиник [Garfinkel et al., 2007].

Врачебные назначения анализировали поопределенному алгоритму, на основании которого врач принимал решение оботмене препарата. Данный алгоритм применялся в течение 1 года у 119 пациентовстарше 80 лет; в контрольной группе (n=71) подобная коррекция лечения непроводилась. В итоге было отменено 332 ЛС – в среднем 2,8 ЛС на 1 пациента,что не сопровождалось снижением частоты НПР. При этом смертность в основнойгруппе составила 21%, в контрольной – 45% (р<0,001), кроме того, отмечалосьснижение частоты госпитализаций пациентов в отделения интенсивной терапии с30% в контрольной группе до 11,8% – в основной, в которой применялипредложенный алгоритм (р<0,002).31Одним из подходов к решению проблемы МВ является использованиеавтоматизированных (компьютерных) систем проверки лекарственных назначенийна предмет потенциально значимых МВ.

Такие системы функционируют вусловиях электронных историй болезней и позволяют автоматически проверятьназначения врача. Система информирует врача об обнаружении опаснойкомбинации в виде предупреждения на экране компьютера и предлагаетдальнейшую тактику ведения пациента.Системы автоматической проверки лекарственных назначений могутповысить безопасность и эффективность применения ЛС [Bergk et al., 2004], а вусловиях стационара уменьшить сроки госпитализации пациентов [Цветов В.М. идр., 2007]. Однако существуют некоторые ограничения систем проверкилекарственных назначений.

Слишком много предупреждений отнимает многовремени у врача, утомляет его и приводит к невосприимчивости предупреждений[Saverno et al., 2011]. Несмотря на недостатки компьютерных систем, внедрение вклиническую практику системы проверки лекарственных назначений позволяетэффективно распознавать потенциально опасные комбинации ЛС, назначенныепациенту [Glassman et al., 2002].1.5. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственныхсредств у пациентов пожилого и старческого возрастаИзучениеразличныхфакторов,которыемогутповлиятьнафармакокинетику и метаболизм ЛС, помогает избежать возникновения НПР иповысить эффективность проводимой терапии.

Одним из наиболее значимыхфакторов является возраст пациентов, так как он оказывает значительное влияниена функциональные возможности многих органов, в частности печени, гдепроисходят основные реакции метаболизма ЛС. Таким образом, большоезначение для безопасности проводимой терапии у пожилых имеют исследования32изменений лекарственного метаболизма в печени у данной возрастной группы.Согласно недавним публикациям, маркеры воспаления (такие как фактор некрозаопухоли альфа, интерлейкин-6 и С-реактивный белок) могут служить в качествебиохимических индикаторов, которые возрастают при старении. Следовательно, вбудущих клинических исследованиях необходимо учитывать большее количествобиохимических и генетических характеристик пожилых людей для того, чтобыпонять, насколько возраст и другие факторы влияют на фармакокинетику, вчастности, лекарственный метаболизм [Ahmed et al., 2007].У пациентов в возрасте ≥65 лет выше риск развития НПР по причине МВвследствие возрастных физиологических изменений органов и систем, врезультате которых может изменяться фармакокинетика и фармакодинамика ЛС[Mallet et al., 2007].

Установлено, что снижение почечного кровотока и скоростиклубочковой фильтрации может приводить к нарушению выведения некоторыхЛС почками, а снижение альбумина в плазме крови может стать причинойповышенного содержания свободной фракции ЛС с высокой связью с белкамиплазмы [Klotz et al., 2009].Основные фармакокинетические показатели – абсорбция, распределение,метаболизм и выведение – могут меняться у пожилых людей [Белоусов Ю.Б.,2008].У пожилых базальная и пиковая продукция желудочного сока уменьшается свозрастом, что способствует повышению растворимости липидов, изменениюстепени ионизации некоторых лекарств и снижению абсорбции [Белоусов Ю.Б.,2010].

Наибольшее значение у пожилых людей имеет замедление эвакуаторнойспособности желудка и ослабление моторики кишечника, что приводит кзамедлению скорости всасывания ЛС [Гуревич М.А. и др., 2008; Ярыгин В.Н. идр., 2010; Морозова Т.Е. и др., 2014]. В то же время запоры у пожилых,характеризующиесягипомоторикойкишечника,могутспособствовать33увеличению полноты всасывания ЛС. Лекарства, снижающие моторику ЖКТ,например, наркотические анальгетики и антидепрессанты, также могут влиять наабсорбцию у пожилых.У пожилых людей выявлено, что активный транспорт кальция, железа,тиамина и витамина В12 с возрастом однозначно снижается [Белоусов Ю.Б.

и др.,2008].Установлено, что трансдермальный путь доставки лекарств (контактныекожныепластыри,трансдермальныетерапевтическиесистемы)имеетпреимущества у пожилых перед их пероральным применением. Но в возрасте 60лет возникают атрофия и дегенеративные процессы всех слоев кожи,уменьшаютсяколичествососудовипроницаемостьсосудистыхстенок;нарушается микроциркуляция в виде стаза, микротромбозов, запустеваниякапилляров [Белоусов Ю.Б. и др., 2008].При подкожном и внутримышечном введении лекарств у пожилыхнаблюдается замедление их всасывания вследствие снижения сердечного выброса,уменьшения скорости кровотока и изменения проницаемости стенок сосудов[Белоусов Ю.Б.

и др., 2008].Уменьшение мышечной массы, общего и процентного содержания воды ворганизме, объема плазмы, концентрации альбуминов и содержание жировойткани, а также возрастные атеросклеротические изменения в сосудах такжеспособствуютуменьшениюобъемараспределенияводорастворимыхижирорастворимых веществ [Бертрам Г., 2008; Морозова Т.Е. и др., 2014].Вотношенииводорастворимыераспределениялекарства,лекарствраспределяющиесяупожилыхввыявлено,основномвчтожидкостичеловеческого организма и мышечной ткани, имеют у пожилых более высокуюконцентрацию в крови, если доза рассчитывается по общему весу или общейповерхности.