Автореферат (Создание лекарственной формы для парентерального применения на основе нового отечественного лекарственного средства ормустина из класса нитрозоалкилмочевины)

На правах рукописиНиколаева Людмила ЛеонидовнаСОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГОПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОРМУСТИНАИЗ КЛАССА НИТРОЗОАЛКИЛМОЧЕВИНЫ14.04.01 – технология получения лекарствАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 20181Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, профессорБунятян Наталья ДмитриевнаОборотова Наталия АлександровнаОфициальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научноисследовательский институт фармакологии имени В.В.

Закусова», заместительдиректора по инновационной деятельности, главный научный сотрудник лабораторииготовых лекарственных формЕгорова Светлана Николаевна — доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Казанский государственный медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, заместитель директора по образовательнойдеятельности Института фармацииВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования инауки Российской Федерации (ФГАОУ ВО «РУДН» Минобрнауки России)Защита состоится «____»_____________2018 г.

в _______ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019, г. Москва,Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотекеФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) по адресу: 119034, г.

Москва, Зубовский бул., д. 37/1 и на сайтеорганизации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____»_____________2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09,доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияПо данным ВОЗ рак является второй ведущей причиной смертности в мире, в2015 г от злокачественных образований умерло около 8,8 млн.

человек. Постоянно растетспрос на противоопухолевые препараты, по сообщению Росстата в период с января посентябрь 2017 г. выпуск противоопухолевых лекарств и иммуномодуляторов, посравнению с тем же периодом в 2016 г., возрос на 140,9%. Основными методами лечениярака до сих пор являются применение хирургических операций, лучевая терапия и приемлекарственных препаратов (ЛП).

Различные виды противоопухолевой терапии получаютболее 70 % всех больных злокачественными новообразованиями.Высокая смертность обусловлена недостаточной эффективностью существующихпротивоопухолевых соединений и их высокой токсичностью по отношению к здоровымклеткам и органам. Отсутствие тенденции к снижению смертности от онкологическихзаболеваний требует разработки новых высокоэффективных режимов лечения больных иновых противораковых ЛП с оригинальным механизмом действия. Скрининг новых ЛПбазируется на проведении химических, физических, биологических, фармацевтических,доклинических и клинических исследований.

Противоопухолевые препараты отличаютсяотдругихфармакологическихгруппвысокойагрессивностью,химическойнестабильностью и сильным местно-раздражающим действием, поэтому большая частьпротивоопухолевыхЛПвыпускаютввидерастворовилилиофилизатовдляприготовления растворов для парентерального введения.Широкое применение в клинической практике комбинированной терапиисолидных опухолей нашли соединения из класса алкилнитрозомочевин (АНМ),включенные в перечень ЖНВЛП на 2018 г.

(Кармустин и Ломустин). Данной группе ЛПприсущ гидролитический распад в условиях организма с образованием алкилирующих икарбамоилирующих молекул. Внимание к ним связано с отличным от другихпротивораковых препаратов спектром противоопухолевого действия, различием вмолекулярных механизмах у близких по структуре соединений и в отсутствии полнойперекрестной устойчивости с алкилирующими веществами.

В настоящее времяпродолжается поиск новых соединений из класса АНМ, связанный с попыткамирасширить спектр их противоопухолевого действия, снизить побочные эффекты иувеличить избирательность действия. Одним из таких соединений является ормустин,синтезированный в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского, показавшийпо данным биологических исследований высокую противоопухолевую активность.3В связи с вышеизложенным создание стабильной при хранении парентеральнойлекарственной формы (ПЛФ) ормустина является актуальным.Степень разработки темы исследованияНа основании изучения данных базы патентов РФ и зарубежных патентныхведомств, российской и иностранной научной литературы было обнаружено наличиеисследований по разработке ПЛФ класса АНМ, в том числе и по разработкелипосомальной формы на основе активной фармацевтической субстанции (АФИ) изкласса АНМ – ормустина.

Однако в базах данных отсутствуют исследования по созданиюлиофилизированной не наноструктурированной ПЛФ ормустина.Цель и задачи исследования: разработка состава и технологии полученияпарентеральной лекарственной формы на основе противоопухолевого лекарственногосредства ормустина из класса алкилнитрозомочевины.Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:1.Подобратьоптимальныйсоставлиофилизированнойпарентеральнойлекарственной формы ормустина и разработать технологию ее получения.2.Разработатьметодикикачественногоиколичественногохимико-фармацевтического анализа для контроля качества парентеральной лекарственной формыормустина.3.На основании экспериментальных данных обосновать диапазон допустимыхзначений в показателях качества для стандартизации парентеральной лекарственнойформы ормустина, изучить стабильность лекарственной формы (ЛФ) и срок ее годности впроцессе хранения.4.Изучить противоопухолевую активность разработанной парентеральнойлекарственной формы на нескольких моделях опухолей in vivo;5.На основании результатов исследований разработать проект нормативногодокумента (НД) и лабораторный регламент на получение парентеральной лекарственнойформы ормустина.Научная новизна исследованияВпервые разработана стабильная при хранении ПЛФ соединения из класса АНМ –ормустина, обладающего противоопухолевой активностью.

Подобран оптимальныйсостав и разработана технология получения лиофилизированной ЛФ, имеющая рядособенностей, связанных с низкой стабильностью ормустина; предложена методикаколичественного анализа ормустина в составе ПЛФ ормустина, которая в отличие отлипосомальной формы проводится в видимой области спектра.

Определены допустимыедиапазоны показателей качества и изучена стабильность готовой ЛФ ормустина при4хранении; изучена противоопухолевая активность ПЛФ ормустина на опухолевыхмоделях in vivo. Получен патент РФ №2569729 «Противоопухолевое средство».Теоретическая и практическая значимость исследованияПредставленные данные могут служить теоретической базой для разработкиинъекционных препаратов на основе умеренно растворимых в воде АФИ. Обоснованоприменение лиофилизации для получения стабильной при хранении ЛФ ормустина.Основные положения, выносимые на защиту:•Результаты исследования по подбору состава ПЛФ ормустина и разработкитехнологии получения ПЛФ ормустина.•Методики химико-фармацевтического анализахроматографическийанализкомпонентовПЛФ ормустина:ПЛФикачественныйколичественноеспектрофотометрическое определение АФИ в ПЛФ.•Результаты исследования противоопухолевой активности в опытах in vivo.•Результаты определения стабильности готовой ПЛФ ормустина в процессе хранения.Методология и методы исследованияВ основе методологии исследований лежит многофакторный подход к разработкеПЛФ, включающий анализ данных, оценку степени разработки и актуальности темыисследования, постановку цели и задач исследования, проведение экспериментальнопрактических работ для достижения поставленной цели и обработке полученныхрезультатов.Входепроведенияисследованийприменяли:технологические,химико-фармацевтические, биологические и статистические методы.Достоверность научных положений и выводовДиссертационная работа выполнена на современном научно-методическом уровне.В ходе выполнения экспериментов использовались современные методы анализа(спектрофотометрия (СФМ), тонкослойная хроматография (ТСХ), высокоэффективнаяжидкостная хроматография (ВЭЖХ)), исследования проводились с применениемсовременногосертифицированногооборудования.Экспериментальныеданные,полученные автором, обработаны с применением статистических методов, что позволяетсчитать их достоверными.Апробация результатов исследованияРезультаты научных исследований по теме диссертации были представлены наВсероссийскойнаучно-практическойконференциисмеждународнымучастием«Противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике» (20-21 марта 2014 г., Москва), IМеждународнойнаучно-практическойИнтернет-конференции5«Технологическиеибиофармацевтическиеаспектырастворениялекарственныхпрепаратовразнойнаправленности действия» (7-8 ноября 2014 г., Харьков), XII Всероссийской научнопрактическойконференциисмеждународнымучастием«Отечественныепротивоопухолевые препараты» (31 марта – 1 апреля 2015 г., Москва), научнопрактической конференции с международным участием «Фармацевтическая наука ипрактика: достижения, инновации, перспективы» (25-27 ноября 2015 г., Пермь), XIIIВсероссийскойнаучно-практическойконференциисмеждународнымучастием«Отечественные противоопухолевые препараты» памяти А.Ю.

Барышникова (17-18 марта2016 г., Москва), XI Международной (XX Всероссийской) Пироговской научноймедицинской конференции студентов и молодых ученых (17 марта 2016 г., Москва),заседании Ученого совета НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»Минздрава России (24 октября 2017 г., Москва).Апробация проведена на межкафедральном учебно-методической конференциикафедры фармацевтической технологии и фармакологии ИПО, кафедры фармации,кафедры управления и экономики фармации, кафедры аналитической токсикологии,фармацевтической химии и фармакогнозии и кафедры фармацевтической технологииИнститута фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.