Автореферат (Разработка фармакопейных стандартных образцов для лекарственных средств пептидной структуры)

На правах рукописиГегечкориВладимир ИраклиевичРАЗРАБОТКА ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАНДАРТНЫХ ОБРАЗЦОВДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2017Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственномавтономном образовательном учреждении высшего образования ПервыйМосковский государственный медицинский университет им. И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации (СеченовскийУниверситет)Научный руководитель:кандидат фармацевтических наук, доцентЩепочкина Ольга ЮрьевнаОфициальные оппоненты:Ковалева Елена Леонардовна – доктор фармацевтических наук, Центрэкспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП»Минздрава России, заместитель директораЭпштейн Наталья Борисовна – доктор фармацевтических наук, доцент,Обнинский институт атомной энергетики – филиал Федеральногогосударственного автономного образовательного учреждения высшегообразования «Национальный исследовательский ядерный университет«МИФИ» (ИАТЭ НИЯУ МИФИ)», кафедра фармацевтической ирадиофармацевтической химии, заведующая кафедройВедущая организация: Акционерное общество «Всероссийский научныйцентр по безопасности биологически активных веществ» АО «ВНЦ БАВ»Защита диссертации состоится «»ааа2017 г.

вч.на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВОПервый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар д.13.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский бул., д.37/1 и на сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «в 2017 г.»Ученый секретарьДиссертационного Совета Д 208.040.09Доктор фармацевтических наук, профессор2Демина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯИнтенсивное развитие фармацевтической отрасли приводит к повышениюуровня технического оснащения, расширению номенклатуры лекарственныхсредств (ЛС), повышению требований к их качеству и методам контроля.

Этовывело требования к фармакопейному анализу на совершенно другой уровень иопределило чёткую тенденцию к переходу на расширенное использованиесложных, селективных, высокочувствительных физических и физикохимических методов анализа. Обзор ведущих зарубежных фармакопейпозволяет сделать заключение, что для установления подлинности, анализачистоты и количественного определения ЛС преимущественно используютсяименно такие методы, реализация которых предусматривает использованиестандартных образцов. Во-первых, это позволяет совершенствовать подходы итребования к контролю качества ЛС, делает фармацевтический анализобъективным и достоверным. Во-вторых, гарантирует поступление на рынокэффективной и безопасной лекарственной продукции.

В связи с этим, актуальнанеобходимостьналичияидоступностистандартныхобразцовфармацевтических субстанций.СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯПроблеме создания стандартных образцов посвящены работы академикаРАМН, профессора Арзамасцева А.П., профессора Садчиковой Н.П, профессораДорофеева В.Л и др. ученых. Благодаря их исследованиям впервые общаяфармакопейная статья «Стандартные образцы» была включена в ХI фармакопеюСССР. На данный момент Федеральным законом № 429-ФЗ от 22.12.2014 г. «Овнесении изменений в Федеральный закон ФЗ-61 «Об обращениилекарственных средств», вводятся определения стандартного образца ифармакопейного стандартного образца, произведённого в соответствии сфармакопейной статьей.

"19.1) стандартные образцы - вещества, посредствомсравнения с которыми осуществляется контроль качества исследуемыхлекарственных средств с помощью физико-химических и биологическихметодов в целях подтверждения соответствия лекарственных средствтребованиям нормативной документации, установленным при осуществлениигосударственной регистрации, и которые применяются для калибровкистандартных образцов производителя лекарственных средств, используемых дляконтроля качества и иных целей при обращении лекарственных средств».

Ксожалению, в ГФ ХIII общая статья не включена.3Ранее в ФГБУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имениВ.В. Закусова» были разработаны стандартные образцы лекарственных веществНоопептиКемантан,предназначенныедляконтролякачествафармацевтических субстанций, а также лекарственных форм данныхпрепаратов.ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – разработать фармакопейные стандартныеобразцы, предназначенные для стандартизации и контроля качестваотечественных инновационных лекарственных средств пептидной структурыДилепта и ГБ-115 по показателям «Идентификация», «Посторонние примеси» и«Количественное определение».ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:1.

Изучить современное состояние и перспективы совершенствованиясистемы обеспечения качества ЛС и определить основные тенденции развитиястандартизации ЛС пептидной структуры за рубежом и в РФ.2. Провести комплексные исследования по изучению физико-химическихсвойств и разработке методик анализа стандартных образцов Дилепта и ГБ-115с помощью методов ИК-спектрометрии, УФ-спектрофотометрии и ЯМРспектроскопии для подтверждения их подлинности.3. Наиболее полно охарактеризовать качество стандартных образцов ГБ-115и Дилепта по общим показателям фармакопейного анализа (описание,растворимость, удельное вращение, температура плавления, вода, сульфатнаязола, тяжелые металлы) и установить нормы для включения в фармакопейныестатьи.4.

Провести хроматографический анализ чистоты стандартных образцов ГБ115 и Дилепта по показателю «Посторонние примеси» с помощью методаВЭЖХ, установить нормы для включения в фармакопейные статьи.5. Разработать и валидировать методики оценки фармакопейныхстандартных образцов ГБ-115 и Дилепта по показателю «Остаточныеорганические растворители» с помощью метода ГХ; установить нормы поданному разделу.6. Провести количественное определение стандартных образцов ГБ-115 иДилепта методом Къельдаля, оценить возможность их использования в качествефармакопейных стандартных образцов.7. Разработать фармакопейные статьи на полученные фармакопейныестандартные образцы Дилепта и ГБ-115.4НАУЧНАЯ НОВИЗНАПроведены комплексные исследования по изучению физико-химическихсвойств и разработке методик анализа стандартных образцов Дилепта и ГБ-115с помощью методов ИК-спектрометрии, УФ-спектрофотометрии и ЯМРспектроскопии для надежного подтверждения их подлинности.Разработаны и валидированы методики определения "Остаточныхорганических растворителей" с помощью метода ГХ.

Обоснованы иустановлены нормы для включения в нормативную документацию.Разработаны фармакопейные статьи на стандартные образцылекарственных средств пептидной структуры – Дилепта и ГБ-115. Впервыеобоснована возможность использования полученных стандартных образцов дляконтроля качества ЛС пептидной структуры – Дилепта и ГБ-115 – попоказателям «Идентификация», «Посторонние примеси» и «Количественноеопределение».ТЕОРЕТИЧЕСКАЯИПРАКТИЧЕСКАЯРЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯЗНАЧИМОСТЬПодходы к разработке фармакопейных стандартных образцовлекарственных средств пептидной структуры могут быть рекомендованы прирешении подобных задач для других лекарственных веществ пептиднойструктуры. Разработаны методики аналитического контроля стандартныхобразцов Дилепта и ГБ-115, установлены нормы качества. Разработанныеметодики внедрены в работу опытно-технологического отдела ФГБНУ«Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.

Закусова» дляанализа стандартных образцов Дилепта и ГБ-115.Оформлены проекты ФС на стандартные образцы Дилепта и ГБ-115.ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ1. Обоснование необходимости комплексных испытаний для надежнойидентификации стандартных образцов пептидных препаратов – ГБ-115 иДилепта с использованием спектральных методов анализа (УФспектрофотометрии, ИК-спектрометрии и ЯМР С13-спектроскопии).2. Экспериментальное обоснование необходимости проведения контролякачества стандартных образцов по общим фармакопейным испытаниям(растворимость, удельное вращение, вода, сульфатная зола, тяжелыеметаллы) и установление норм по этим показателям.3.

Результаты хроматографического анализа чистоты стандартных образцовГБ-115 и Дилепта с применением метода ВЭЖХ. Установление норм попоказателю «Посторонние примеси».54. Методики определения остаточных органических растворителей встандартных образцахГБ-115 и Дилепта методом ГХ и ихвалидационные характеристики.5. Экспериментальные данные количественного определения стандартныхобразцов ГБ-115 и Дилепта методом Къельдаля и обоснованиевозможности использования полученных стандартных образцов ГБ-115 иДилепта в качестве фармакопейных стандартных образцов.6.