Диссертация (Разработка твердых лекарственных форм экстракта имбиря лекарственного), страница 11

4.10. Профили высвобождения СЭИЛ из капсул, составов 1-3.Наилучшие параметры высвобождения показал образец состава 1, безвведения солюбилизатора, с применением в качестве гранулирующего агентаводы очищенной, за 45 минут эксперимента в раствор хлористоводороднойкислоты перешло 68,3 ±1,2% фенольных соединений. Образцы, в составкоторых входил солюбилизатор, показал меньшие значения высвобождения.Состав 2, полученный увлажнением водой очищенной показал минимальноезначение высвобождения СЭИЛ, которое составило менее 35%.

Возможно, чтонизкие значения высвобождения из капсул составов 2 и 3, вызвано высокойпрочностью гранул, которые получаются при совместном гранулированииСЭИЛисолюбилизатора.Использованиеводыочищеннойкакгранулирующего агента посчитали не целесообразным в связи с низкимипараметрами высвобождения состава 2.На следующем этапе было решено получать гранулы СЭИЛ сиспользованием в качестве увлажнителя спирта этилового и смешать их спорошком солюбилизатора и антифрикционным агентом (таблица 4.6).Технологические характеристики гранулята СЭИЛ, субстанции Soluplus икапсулируемой смеси приведены в таблице 4.7.80Таблица 4.6. Состав капсул с СЭИЛ (образец 4).Наименование ингредиентов Количество, мгСубстанция СЭИЛ200Soluplus100Syloid 244 P10Размер частиц гранулята СЭИЛ и порошка субстанции солюбилизатораблизки, фракция размером от 0,315 до 1,25 мм у гранулята составляет 81,7%, уSoluplus 97,2 %, поэтому удается добиться однородности смешивания.Капсулируемая смесь обладает удовлетворительными технологическимихарактеристиками, сыпучесть 4,2±3,7%, угол откоса составляет более 32°,индексы Hausner и Carr 1,18 и 14, соответственно.Полученной смесью наполняли гипромелозные капсулы размера 0,внешний вид которых представлен на рисунке 4.11.Рис.

4.11. Внешний вид капсул СЭИЛ.Затем изучали высвобождение из данных капсул в сравнении с капсуламибез солюбилизатора состава 1 (рис. 4.12).Тест растворения проводили всоответствии с фармакопейными требованиями, средой растворения служил 0,1Н раствор хлористоводородной кислоты.81Таблица 4.7.

Технологические характеристики гранулята СЭИЛ, Soluplus и капсулируемой массы.ПоказательРезультат определенияГранулят субстанции Субстанция SoluplusКапсулируемая смесьСЭИЛФракционныйБолее 2 мм0,6%0,0%0,3%состав1,25 мм - 2 мм4,7%0,0%5,6%315 мкм -1,25 мм81,7%97,2%79,1%Менее 315 мм13,0%2,8%15,0%Внешний видСыпучесть, г/сУгол естественного откоса,⁰Насыпная плотность до уплотнения, г/см3Насыпная плотность после уплотнения,г/см3Коэффициент сжатияПрессуемость, г/ммHausner RatioCarr Index, %Влажность,%3,8±3,8%31,7±3,1%0,42±2,7%0,49±2,3%9,8±4,1%31,1±3,5%0,37±2,8%0,46±2,5%4,2±3,7%32,5±3,8%0,39±3,1%0,48±2,7%2,570,0861,1714,296,5±2,3%2,380,0851,1312,004,9±2,6%2,450,0851,1814,006,0±2,5%82120высвобождение, %1008060Образец 1Образец 44020001020304045время, минРис.

4.12. Профили высвобождения СЭИЛ из капсул, в составе которыхприсутствовал Soluplus (образец 4) и из капсул, не содержащих Soluplus(образец 1).Экспериментальноустановлено,чтовысвобождениефенольныхсоединений СЭИЛ в среду растворения из образца № 1 не достигаетфармакопейных требований, за 45 минут из лекарственной формы в растворпереходит лишь 68,3±3,0% биологически активных веществ.

Причинойнеполного высвобождения может служить не только низкая, но также изамедленная растворимость экстракта.Введение солюбилизатора позволяет достичь практически полноговысвобождения, так, рекомендуемой фармакопеями нормы (75%) показательдостигает уже за 10 минут, через 45 минут в раствор переходит 105,2±4,0%активных соединений экстракта (обрацец 4).4.3. Технологическая схема получения капсул СЭИЛ.На основании приведенных в предыдущих разделах экспериментальныхрезультатов был разработан составы капсул с дозировкой СЭИЛ 200 мг.Технологическая схема получения капсул СЭИЛ состоит из следующихтехнологических стадий: Санитарная подготовка производства83 Подготовка сырья Получение массы для капсулирования Наполнение твердых желатиновых капсул Фасовка и упаковкаВР 2.

На этапе подготовки сырья все компоненты капсул взвешивают.Разводят гранулирующую жидкость по массе до концентрации 95%.ТП3.Гранулывлагоактивизированногосухогоэкстрактагранулированиясимбиряполучалииспользованиемвметодомкачествегранулирующей жидкости 95% этилового срирта на универсальном настольномгрануляционном смесителе со сменными рабочими резервуарами Glatt TMG,Glatt GmbH, Binzen, Германия. Скорость ротора 500 об/мин, скорость чоппера300-3000 об/мин, время гранулирования 20 минут составили соответственно.Полученные гранулы калибровали через сито с ячейками 1,25 мм на приставкедля универсального привода AR 403 ERWEKA, Германия (рис. 4.13).Грануляты сушили в сушильном шкафу Экрос (Россия) при температуре48±5°С до остаточно влажности не более 8 %.123Рис.

4.13. Универсальный привод AR 403 ERWEKA (3), приставка для ситовогоанализа и просеивания (1) и V- образный смеситель (2).На следующем этапе смешивали гранулят СЭИЛ, субстанцию Soluplus иSyloid 244 P на приставке для универсального привода ERWEKA, V-образном84смесителе (рис. 4.13 -2). Скорость вращения составляла 100 оборотов в минуту,смешивание проводили в течение 15 минут. Контролируют однородностькапсулируемой смеси, определяя количественное содержание СЭИЛ вотобранных пробах методом ВЭЖХ.ТП 4. Наполнение гипромелозных капсул размера 0 осуществляли наручной капсулонаполняющей машине производства Россия (рис.

4.14).Рис. 4.14. Ручная капсулонаполняющая машина для твердых капсул.УМО5.Капсулырасфасовываливпластиковыебанкиснавинчивающимися крышками по 20 штук.Технологическая схема получения капсул СЭИЛ представлена на рисунке 4.15.85ВР 1.1. Подготовка воздухаВР 1.2. Подготовка дезинфицирующихрастворов для санитарной обработкиВР 1.3. Подготовка помещений иоборудованияВР 1.СанитарнаяподготовкапроизводстваотходыВР 2.ПодготовкасырьяпотериВР 1.4.

Подготовка персоналаВР 1.5. Подготовка водыВР 2.1. ВзвешиваниеВР 2.2.Получение гранулирующегораствораТП 3.1. 1 Гранулирование СЭИЛотходыТП 3.Получениемассы длякапсулированияТП 3.2. Сушка гранулята СЭИЛТП 3.3. Смешивание гранулята ивспомогательных веществпотериТП 4.НаполнениетвердыхжелатиновыхкапсулотходыпотериУМО 5.1. Фасовка капсулУМО 5. Фасовкаи упаковкакапсулУМО 5.2.

УпаковкапотериНа склад готовойпродукцииРис. 4.15. Технологическая схема получения капсул СЭИЛ.864.4. Разработка методик и определение показателей качества капсул ссухим экстрактом имбиря.Согласно требованиям ОФС.1.4.1.0005.15 «Капсулы» разработаннуюлекарственную форму СЭИЛ стандартизовали по показателям: описание,подлинность,количественноеопределение,однородностьмассы,распадаемость, растворение, микробиологическая чистота (таблица 4.8).ПОКАЗАТЕЛИОписаниеПодлинностьКоличественноеопределениеОднородностьмассыРаспадаемостьТаблица 4.8.

Показатели качества капсул с СЭИЛ.МЕТОДЫНОРМЫВизуальноПрозрачные капсулы, наполненныегранулами светло-коричневого цветаТСХНахроматограммеиспытуемогораствора: пятна Rf около 0,46, Rf около0,15, Rf около 0,78по величинеразмеру и интенсивности окраскидолжны соответствовать пятнам нахроматограмме СОУФСпектр поглощения раствора в 40%спектрофотометри изопропиловом спирте в области отя220 до 500 нм имеет максимумпоглощения при длине волны 280±2 нмВЭЖХСпектрпоглощениярастворапрепарата,приготовленногодляколичественного определения имеетмаксимум поглощения при длиневолны 282 нмВЭЖХ190 – 210 мгОФС286,75 – 333,25 мг«Однородностьмассыдозированныхлекарственныхформ»ОФСНе более 30 минут«Распадаемостьтаблеток и капсул»87РастворениеМикробиологическая чистотаУпаковкаХранениеОФС «Растворение За 45 минут в раствор 0,1 Ндлятвердых хлористоводородной кислоты должнодозированныхперейти не менее 75% лекарственноголекарственныхвеществаформ»ОФСКласс 3А«Микробиологическая чистота»В пластиковые банки с навинчивающимися крышкамиВ защищенном от света месте при температуре от 15оС до25 оСДля идентификации СЭИЛ в составе капсул использовали методыспектрального и хроматографического анализа.Идентификацию фенольных соединений методом тонкослойнойхроматографии в капсулах проводят по модификации методики для СЭИЛ: Кточной навеске смеси содержимого 10 капсул (около 0,650 г.) добавляют 5 млметанола, перемешивают в течение 15 минут и фильтруют.

В качестве растворасравнения используют смесь 10 мкл цитраля и 10 мг резорцина в 10 млметанола. В качестве неподвижной фазы используют пластины «Silufol». Налинию старта пластин наносят по 10 мкл исследуемого раствора и растворасравнения в виде полос и хроматографируют восходящим способом вненасыщенной камере в системе растворителейгексан – эфир (40:60).Пластину высушивают на воздухе и опрыскивают 1% раствором ванилина вконцентрированной серной кислоте. Результаты представлены на рисунке 4.16.881- цитраль Rf=0,8512- резирцин Rf=0,733- шогаолы Rf=0,784,5 – гингеролы24Rf=0,46 и 0,155Рис. 4.16.

Хроматограмма капсул СЭИЛ.Качественное определение методом УФ-спектрофотометрии проводили вдиапазоне волн от 220 до 500 нм. Для определения берут навеску около 300 мг,полученную из смеси 10 вскрытых капсул, и растворяют в 100 млизопропилового спирта. Раствор должен иметь максимум поглощения придлине волны 280±2 нм. Вспомогательные вещества и капсульная оболочка необладают способностью поглощать оптическую плотность в данной области,как было показано в предварительном эксперименте. Спектр поглощенияраствора капсул СЭИЛ приведен на рисунке 4.17.нмРис.

4.17. Спектр поглощения раствора капсул СЭИЛ в 40% изопропиловомспирте.89Для количественного определения СЭИЛ в составе разработаннойлекарственной формы предложен метод ВЭЖХ, так же как для субстанцииСЭИЛ. Хроматографирование проводят в тех же условиях. Хроматоргаммакапсул СЭИЛ приведена на рисунке 4.18, метрологические характеристикиметодики представлены в таблице 4.9.5.378DAD1 A, Sig=282,8 Ref =off (20160412\10000006.D)mAU0-5-10-15-20-25-30-3524681012minРис. 4.18. Хроматограмма капсул СЭИЛ.Метрологическиехарактеристикиметодикиколичественногоопределения установлены по результатам количественного определения СЭИЛв капсульной массе препарата (в г/г), проведенного в 10 повторностях дляодной и той же серии препарата.Таблица 4.9. Метрологические характеристики методикиколичественного определения фенольных соединений методом ВЭЖХ вкапсулах СЭИЛ.fXS2SP.%t(p/f)90XE1,%E2,%Е3,%90,6347 0,00010,011597 2,582,06 0,0259 1,89 1,76Таким образом, ошибка единичного определения составляет 2,58%, прианализе в двух повторностях 1,89%, в трех - 1,76%.Определение количества перешедшего в раствор СЭИЛ при проведениитестарастворениепроводилиметодомУФ-спектрофотометрии.Предварительно изучали спектры поглощения в аналитической области от 220до 500 нм растворов СЭИЛ, вспомогательных веществ и капсул СЭИЛ.Показано отсутствие поглощения в данной области растворов вспомогательныхвеществ и капсульной оболочки.

Максимум поглощения в растворе СЭИЛ икапсул СЭИЛ наблюдается при 280±2 нм. УФ-спектр раствора капсулпредставлен на рисунке 4.19. Установлено подчинение зависимости оптическойплотностиотконцентрацийконцентрацииот0,01дозакону0,2 мг/млБугера-Ламбера-Бера(Рис.4.20).винтервалеМетрологическиехарактеристики методики по 10 измерениям представлены в таблице 4.10.Рис.4.19. Спектр поглощения раствора капсул СЭИЛ в 0,1H растворехлористоводородной кислоты.91Abs0,8000,7000,6000,5000,4000,3000,2000,1000,0000,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 0,11 0,12 0,13 0,14 0,15 0,16 0,17 0,18 0,19 0,20Концентрация фенольных соединений, мг/млРис.