Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 17

Также известен нелинейный характерпрогрессирования, связанный не только с длительностью заболевания, но и свозрастом в момент инфицирования: при заражении в старшем возрастепрогрессированиеболезнииммуносупрессивнойиммунноготерапиистатуса,противоопухолевойпроисходитбыстрее.Влияниеобъясняетсяочевиднымснижениемспособствующегозащиты.ВыявленнаяослаблениюнамимеханизмовкорреляцияГЦКсинтервалом времени между первым и вторым эпизодами декомпенсацииболее 12 месяцев можно объяснить тем, что даже после успешного леченияпервых осложнений цирроза условия для дальнейшего прогрессированиязаболевания сохраняются.

С течением времени в условиях цирротическиизмененной печени, портальной гипертензии и наличия вируса «успевает»произойти злокачественная трансформация процесса. Из всех факторовтолькотакойпараметркакэпизоддекомпенсациивыдержалмногофакторный анализ, показавший 4-х-кратное увеличение риска ГЦК приразвитии у больного декомпенсации HCV-цирроза печени (ОШ=3,99, 95%ДИ 1,36-11,73, р=0,012), что диктует необходимость поиска и исключенияГЦК при любом эпизоде декомпенсации цирроза.

Нам не удалось показатьзначение других хорошо известных факторов риска ГЦК (алкоголь, СД 2типа, отсутствие УВО), что, вероятнее всего, связано с малым количествомбольных.108Интересным результатом работы является то, что нами выявленыслабые, но значимые корреляции жесткости печени по данным эластометриис развитием декомпенсированного цирроза и ГЦК. Развитие декомпенсациицирроза коррелировало со значением жесткости печени 25 и более кПа(R=0,355,p<0,001),атакжезначениежесткостикоррелировалосколичеством эпизодов декомпенсации (R=0,367, p<0,0001), то есть, можнопредположить, что чем больше была степень фиброза в печени, тем сильнеебыла выражена ПГ и, соответственно, ее проявления. ГЦК коррелировала созначением жесткости печени 30 кПа и более (R=0,301, p<0,001): в группебольных с компенсированным HCV-ЦП жесткость печени была значимоменьше, чем у больных с ГЦК (21 кПа vs 39 кПа, p<0,001).

В планепрактических рекомендаций данный результат можно использовать вкачестве дополнительного параметра для выделения группы больных сповышенным риском HCV-индуцированной ГЦК [161]. Полученные намиданные сравнимы с результатами поперечного исследования из Франции(n=265), показавшего, что у пациентов с ГЦК значение жесткости печенивыше, чем у больных с циррозом Child А без ГЦК (35,3 vs 19,0 кПа,p<0,0001) [150].Нами выявлено, что КГВ значимо чаще развивался у больных с HCVциррозом, чем без него (14,6% (47/322) vs 9,1% (46/502), р=0,018),свидетельствуя о том, что стадия поражения печени и/или длительностьинфекции являются важными факторами в развитии КГВ, в основепатогенеза которого лежит длительная стимуляция В-лимфоцитов [77].Однако в случае тяжелого КГВ различие частоты его встречаемости взависимости от стадии ХГС (цирроз или его отсутствие) было статистическинезначимым (19/322 vs 24/502, р=0,522).

Независимыми факторами рискатяжелого КГВ, которые выдержали многофакторный анализ, стали генотипвируса 1b (ОШ=1,66, 95% ДИ 1,09-2,53, р=0,019) и отсутствие ПВТ(ОШ=3,31, 95% ДИ 1,61-6,77, р=0,001). Отсутствие ПВТ оказалось самымсильным фактором, более чем в 3 раза увеличивающим риск развития109тяжелых форм КГВ у больных ХГС. Связь КГВ с такими факторами, какженский пол и генотип вируса 1b, также описана в литературе [97, 171].

Приэтом для других исходов – цирроза печени, декомпенсированного цирроза иГЦК – не было выявлено связи с определенным генотипом вируса ни воднофакторном, ни в многофакторном анализе. В зарубежной литературеданный вопрос продолжает дискутироваться: в работах американскихавторов показана роль генотипа 3 в развитии цирроза и ГЦК, тогда какитальянские авторы демонстрируют роль генотипа 1b [52, 124].Факторами риска В-клеточной лимфомы стали женский пол (р=0,01) игенотип вируса 1b (р=0,017) (однофакторный анализ). Не удалось выявитьнезависимые факторы риска В-клеточной лимфомы, что, вероятно, связано смалым количеством больных (n=10).Разработанныенамибалльныешкалы(шкалаоценкирискавозникновения цирроза печени у пациентов с ХГС и шкала оценки рискаразвития осложнений у больных HCV-ЦП (декомпенсации или ГЦК))являются простыми для использования в рутинной клинической практике ине требуют исследования дорогостоящих параметров.

Шкалы разработаны наоснове дискриминантного анализа данных, полученных на больших группахбольных (n=824 больных с ХГС и n=322 больных с HCV-ЦП), с применениемROC-кривых для получения наилучших пороговых значений. У больных сХГС (F0-F3) при сумме баллов 10 и более риск возникновения HCV-циррозапечени увеличен в 2,54 раза (ОШ=2,54, 95% ДИ 2,26-2,86), а у больных сHCV-ЦП при сумме баллов 4 и более риск развития декомпенсации HCVцирроза или формирования ГЦК повышен в 8 раз (ОШ=8,19, 95% ДИ 4,85613,822).Однако разработанные шкалы требуют валидизации, то естьпроверки на других группах больных.Среди наших больных не было ни одного больного с ВИЧ-инфекцией,поэтому данный параметр мы не оценивали.

Также исключались больные сактивной HBV-инфекцией (HBsAg+). Больные с латентной HBV-инфекцией110составили 3,0% (25/824) от всех больных с ХГС, при этом никакой связи сразвитием неблагоприятных исходов нами выявлено не было.Не было обнаружено связи между определенным исходом ХГС(циррозом, декомпенсированным циррозом и ГЦК) – с одной стороны идлительностью инфекции – с другой стороны. Вероятнее всего, это связано сретроспективным дизайном исследования, а также с воздействием на нашугруппу больных других факторов прогрессирования болезни (например,алкоголя).В нашей работе не оценивался генетический профиль пациентов, кромеспектра полиморфизмов гена интерлейкина 28В (rs12979860 (n=164),rs8099917 (n=134). Не было выявлено никакой связи между определеннымспектром и исходом хронической HCV-инфекции.Ограничения работыОграничениями нашей работы являются ретроспективный дизайн, атакжетипичнаядляодноцентровогоисследованиявозможностьсистематической ошибки, что связано со смещением выборки пациентов.Недостатком работы является малое число больных с ГЦК и В-клеточнойлимфомой, не позволившее в полной мере оценить факторы риска.

Крометого, при расчете скорости развития цирроза, декомпенсации и ГЦК мыанализировали ретроспективные данные о времени установления диагнозацирроз печени, что не обладает высокой степенью достоверности.Использование квартилей позволило исключить крайние значения иуменьшить возможное смещение результатов. Тем не менее, полученные входе нашей работы значения скоростей развития цирроза, декомпенсациицирроза и ГЦК являются лишь оценочными, для получения более точныхзначений необходимо проспективное исследование. Кроме того, нашеисследование поперечное, не включавшее пациентов младше 17 лет.Результаты любого поперечного исследования следует интерпретировать намомент его проведения, тогда как их автоматический перенос на другиепериоды времени нежелателен.111ВЫВОДЫ1) Доля больных с неблагоприятными исходами в общей структуребольных ХГС является высокой: частота ЦП, декомпенсированного ЦП,ГЦК, тяжелого КГВ, В-клеточной неходжкинской лимфомы составляет39,1%, 14%, 2,8%, 5,2% и 1,2%, соответственно.

Возможно сочетаниенеблагоприятных исходов ХГС: ЦП/тяжелый КГВ – 19/824 (2,3%), ЦП/Вклеточная лимфома – 6/824 (0,7%), тяжелый КГВ/В-клеточная лимфома –6/824 (0,7%).2) Частота развития цирроза печени, декомпенсированного ЦП и ГЦК убольных ХГС после взвешивания по полу и возрасту составила 22,5%, 8% и1,5%, соответственно, что можно с определенной долей погрешностиэкстраполировать на общероссийскую популяцию больных. Ежегоднаячастота развития ЦП у больных ХГС (F0-F3) составляет 1,5%, а ежегоднаячастота развития декомпенсации и ГЦК у больных HCV-циррозом печени –2,9% и 1%, соответственно.3) Независимыми факторами риска формирования ЦП у больных ХГСявляются ИМТ 25 кг/м2 и более, иммуносупрессивная терапия, СД 2 типа,отсутствие ПВТ, злоупотребление алкоголем, длительность инфекции 20 лети более и отсутствие УВО.

Независимыми факторами риска и предикторамиразвития декомпенсации у больных HCV-ЦП являются СД 2 типа,злоупотребление алкоголем, отсутствие ПВТ, отсутствие УВО, наличиеВРВП и лигирование их в анамнезе. Независимым предиктором ГЦК убольныхHCV-ЦПявляетсяэпизоддекомпенсации.Независимымифакторами риска развития тяжелого КГВ у больных ХГС являются генотипвируса 1b и отсутствие ПВТ.4) Ранжирование больных ХГС по разработанным шкалам позволяетсделать вывод о повышенном риске развития ЦП у больных ХГС (F0-F3)(при наличии 10 баллов и более по первой шкале) и о повышенном рискеразвития декомпенсации и/или ГЦК у пациентов с HCV-циррозом печени(при наличии 4 баллов и более – по второй шкале).112ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1) Рекомендуется включить разработанные балльные шкалы в протоколобследованиябольныхХГСдляоценкирискаформированиянеблагоприятных исходов, что позволит определять приоритетные группыбольных для коррекции факторов прогрессирования и раннего назначенияПВТ.Ранжированиебольныхдляоценкирискаформированиянеблагоприятных исходов и отбора наиболее нуждающейся в лечении(противовирусной терапии) группы больных тем более актуально в условияхограниченного экономического ресурса.2) При развитии декомпенсации у пациента с HCV-циррозом печенирекомендуетсявсегдаподозреватьиисключатьгепатоцеллюлярнуюкарциному, так как любой эпизод декомпенсации свидетельствует о 4-хкратном повышении риска развития ГЦК.3)УбольныхскомпенсированнымHCV-ЦПвкачестведополнительного параметра для выделения группы больных с повышеннымриском развития декомпенсации и ГЦК возможно использование значениежесткости печени 25-30 кПа и более по данным эластометрии.113ЗАКЛЮЧЕНИЕВ ходе нашей работы на большой группе больных ХГС (n=824 больныхХГС, в том числе, 322 пациента на стадии цирроза печени) определеныпрогностические факторы, ассоциированные с повышенным риском развитиятаких неблагоприятных исходов хронической HCV-инфекции, как циррозпечени, декомпенсация цирроза, ГЦК, тяжелый криоглобулинемическийваскулит и В-клеточная неходжкинская лимфома (одно- и многофакторныйанализ).

Кроме того, определена частота развития данных исходов уисследуемой группы больных. После взвешивания по полу и возраступолучены показатели частоты цирроза, декомпенсированного цирроза иГЦК, которые с определенными ограничениями можно экстраполировать наобщероссийскую популяцию больных ХГС. Разработаны балльные шкалы,оценивающие риск формирования неблагоприятных исходов у больныххронической HCV-инфекции, с помощью которых можно определятьприоритетные группы больных для коррекции факторов прогрессирования ираннего назначения ПВТ.114СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ2ч-ГПКглюкоза плазмы крови через 2ч после нагрузки впероральном глюкозотолерантном тестеАЛТаланинаминотрансферазаАСТаспартатаминотрансферазаиндекс APRIнеинвазивный маркер фиброза печени (отношение АСТк числу тромбоцитов)АФПальфа-фетопротеинВРВПварикозное расширение вен пищеводаГГТгамма-глутамилтранспептидазаГПВДградиент печеночного венозного давленияГЦКгепатоцеллюлярная карциномаИБСишемическая болезнь сердцаиндекс MELDиндекс по шкале MELD (англ.