Автореферат (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 2

В ряде случаев диагноз ЦП был подтвержден биопсией (16/322)и/или эластометрией печени (119/322). Критериями исключения были: наличиедругой причины хронической болезни печени (холестатические заболевания,аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, активная HBV-инфекция (HBsAg+),сочетанная дельта-инфекция, метастатическое поражение, эхинококкоз печени),беременность и перенесенная ТП.У всех больных оценивались следующие параметры в качестве возможныхфакторов прогрессирования ХГС: демографические показатели (возраст в моментзаражения, пол, длительность инфекции), путь заражения, генотип вируса (1b, 3а,2), злоупотребление алкоголем, компоненты метаболического синдрома (ИМТ,СД 2 типа), иммуносупрессивная терапия по поводу сопутствующей патологии,8факт проведения ПВТ и наличие УВО; у части больных оценивался полиморфизмгенов интерлейкина 28В (n=164, rs12979860; n=134, rs8099917).Все больные ХГС были разделены на группы в зависимости от исходов: ЦП,декомпенсированный ЦП, ГЦК, тяжелые формы КГВ, В-клеточная лимфома.Средибольныхциррозомотдельноанализировалисьпациентыскомпенсированным, декомпенсированным ЦП и больные с ГЦК.

ЦП определяликак декомпенсированный при наличии в анамнезе или на момент обследованияодного или нескольких следующих осложнений: асцит, кровотечение из ВРВП,печеночная энцефалопатия, желтуха,тяжелые инфекционные осложнения(спонтанный бактериальный перитонит, пневмония и др.), тромбоз воротнойвены, гепато-ренальный синдром. Проводилась клиническая характеристика исравнительный анализ групп с выявлением ФР.При статистическом анализе использовались программы Microsoft OfficeExcel 13 и IBM SPSS Statistics 21.

Для проверки на нормальность распределенияпроводился тест Колмогорова-Смирнова. При несоответствии нормальномураспределению для анализа количественных признаков определяли групповуюмедиану и квартили (25-75 перцентили). Качественные признаки представлены вабсолютных значениях и процентах. При сравнении групп по количественнымпризнакам применялись методы непараметрической статистики: U-критерийМанна-Уитни (двухсторонний тест) для двух выборок и критерий КраскалаУоллиса – для трех и более выборок. Сравнение групп по качественнымпризнакам проводили путём оценки таблиц сопряженности и расчета критерия χ²Пирсона (двухсторонний тест, точный критерий Фишера при числе наблюденийменее 5).

Для определения оптимальных пограничных значений непрерывныхпеременных использовали анализ чувствительности и специфичности припостроении ROC-кривых. Для выявления взаимосвязи количественных ипорядковых признаков применяли корреляционный анализ Спирмена. Дляноминальных признаков оценивалась мера сопряженности: значимость оценивалипо критерию χ² Пирсона, силу связи – по критерию сопряженности для сравненияноминальных признаков и критерию эта-квадрат (ŋ²) для оценки связи междуколичественными и номинальными признаками. Для параметров, выявленных при9однофакторном анализе, проводился многофакторный анализ методом бинарнойлогистической регрессии.

Переменные включались в регрессию при значимостир<0,05 при однофакторном анализе. Использовался метод принудительноговключения с вероятностью включения 0,05 и вероятностью исключения 0,10 иболее. Определяли отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом(ДИ). Для создания балльных шкал проводили дискриминантный анализ соценкойнормированныхкоэффициентовканоническойдискриминантнойфункции. Иерархия коэффициентов использовалась для конверсии их вцелочисленные компоненты (баллы).

Была подсчитана сумма баллов для каждогобольного, выполнен анализ ROC-кривых для определения наилучших пороговыхзначений.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕЧастота развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК у больных ХГСВсего были проанализированы данные 862 больных ХГС, данные 38пациентов были элиминированы в соответствии с критериями исключения. Средиоставшихся 824 больных ЦП выявлен у 39,1% (322/824), декомпенсированный ЦП– у 14,0% (115/824), ГЦК – у 2,8% (23/824), тяжелый КГВ – у 5,2% (43/824) и Вклеточная лимфома – у 1,2% (10/824) больных (рис. 1).Все больные с ХГС (2010-2016) (n=862)И скл ючен ы 38 б ольн ых:Активная HBV-инфекция – 18, HDV-инфекция – 7, Метастатическое поражениепечени – 2, Беременность – 3, Рецидив после ТП – 1, Аутоиммунный гепатит/Холестатическое поражение печени – 4, Эхинококкоз печени – 3Хронический гепатит С (n=824)Тяжелыйкриоглобулинемическийваскулитn=43ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИn=322Декомпенсированный ЦПn=115В-клеточнаялимфомаn=10ГЦКn=23Рисунок 1.

Дизайн исследования.Для устранения неравномерности между количеством респондентов обоихполов и разных возрастных групп и для повышения репрезентативности выборки10произведено взвешивание наблюдений в зависимости от пола и возраста, для чегоиспользовались данные Роспотребнадзора (2010 г) и результаты крупногоевропейского исследования (Christensen P.B., 2012). После взвешивания по полу ивозрасту исследуемая выборка больных ХГС практически не отличалась отданных крупных эпидемиологических исследованиях (рис.

2 и 3).АБВРисунок 2. Распределение больных ХГС по полу:А – исходное; Б – после взвешивания; В – по данным эпидемиологическихисследований.АБВРисунок 3. Распределение больных ХГС по возрасту:А – исходное; Б – после взвешивания; В – в РФ.После взвешивания по полу и возрасту частота развития ЦП у больныхХГС составила 22,8%, частота декомпенсированного ЦП – 8,0%, частота ГЦК –1,5%. Полученные показатели частоты с определенной долей погрешности можнопроецировать на популяцию больных ХГС в РФ (рис.

4).Рисунок 4. Частота развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК у больных ХГС(взвешенные данные).Полученныецифрысогласуютсясданнымимировойлитературы(Westbrook R., 2014). Проводить сравнение с отечественными данными крайне11затруднительно в связи с отсутствием популяционных исследований ХГС в РФ.Тем не менее, полученный нами показатель частоты развития ЦП (22,8%) сравнимс аналогичным показателем в работе Пироговой И.Ю. 2011 г (17%, 53 больных сЦП по данным биопсии среди 319 больных ХГС). Если учесть, что расчетноечисло больных ХГС в РФ по самым скромным подсчетам составляет 3,2 млн(Hope V., 2014), то, учитывая полученный нами показатель частоты развития ГЦК(1,5%), расчетное число больных с ГЦК составит 48000 человек. Данное значениеоказывается намного больше рассчитанного ранее абсолютного числа больных сHCV-индуцированной ГЦК и составляющего 1189 случаев (2010 г) (Ющук Н.Д.,2013).По-видимому,такоенесоответствиесвязаноснедоучетомэпидемиологических параметров ХГС в РФ, а также с непосредственным ростомчастоты неблагоприятных исходов ХГС, в том числе ГЦК, что отражает масштабпроблемы.

Наши данные сравнимы с данными крупного американскогоисследования, в котором частота HCV-индуцированной ГЦК составила 1,3%(более 100 тыс. больных ХГС, 2006 г) (Kanwal F., 2011; Younossi Z., 2014).Полученный нами показатель частоты КГВ у больных ХГС (11,2%)согласуется с данными немногочисленных работ о частоте КГВ, составляющей 510% (Игнатова Т.М., 2001; Cacoub P., 2017). Кроме того, мы определили частотуразвития тяжелых форм КГВ (5,2%), который зачастую является ведущим вклинической картине, требуя активной иммуносупрессивной терапии. По нашимданным тяжелые формы КГВ составили почти половину всех случаев КГВ убольных ХГС (11,2%), что, скорее всего, связано с особенностями выборкибольных, традиционно наблюдающихся в клинике им. Е.М. Тареева.Частота В-клеточной лимфомы среди всех больных ХГС составила 1,2%(10/824), а среди всех больных с КГВ – 10,7% (10/93), что не противоречитданным литературы: В-клеточная лимфома развивается у 8-10% больных с HCVассоциированной криоглобулинемией (Ferri C., 2004).

Тем не менее, оценитьполученный показатель сложно, учитывая относительную редкость данноговнепеченочного проявления ХГС.12Ежегодная частота развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦКу больных ХГСДля расчета ежегодной частоты наступления определенного исхода мыприменили формулу: ежегодная частота развития исхода = (R2-R1)/(t2-t1), % в год,где R1 и R2 – показатели частоты развития исхода во время первого и второгоучета (%), t1 и t2 – время первого и второго учета (года), соответственно. Времяразвития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК мы определяли как разницу междугодом развития цирроза, первого эпизода декомпенсации или ГЦК – с однойстороны, и годом выявления ХГС или установления диагноза ЦП – с другойстороны.

Чтобы объективизировать данные, мы определили медиану, 25 и 75перцентили времени развития исходов, что позволило оценить 50% наиболеераспространенных результатов и уменьшить их возможное смещение, связанное скрайними и пропущенными данными. В итоге ежегодная частота развития ЦП убольных ХГС составила 1,5%; ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦКу больных ЦП – 2,9% и 1%, соответственно (таб. 1).Таблица 1Ежегодная частота развития неблагоприятных исходов у больных ХГСПоказательt1, летt2, летt2-t1, летR1, %R2, %R2-R1, %Ежегодная частотаразвития=(R2-R1)/(t2-t1), %Ежегоднаячастотаразвития ЦП убольных ХГС(n=322)1829119,8%26,7%16,9%1,5%Ежегодная частотаразвитиядекомпенсации убольных HCV-ЦП(n=115)1543,7%15,3%11,6%2,9%Ежегодная частотаразвития ГЦК убольных HCV-ЦП(n=23)1431,7%4,7%3,0%1%Следует учесть, что полученные данные являются лишь оценочными,ограниченными ретроспективным дизайном исследования; тем не менее, онисогласуются с данными литературы, зачастую крайне вариабельными.

Прирассчитанной нами ежегодной частоте развития ЦП у больных с ХГС 1,5%частота формирования ЦП составит около 30% в течение 20 лет (по данным ВОЗ13от 2017 г – частота развития ЦП у больных ХГС составляет 15–30% в течение 20лет, по данным разных авторов – от 2–3% до 51% в течение 20-22 лет (Tong M.,1995; Wiese M., 2000).Обзор британских авторов (13 работ, 2386 больных с компенсированнымHCV-ЦП) показал, что ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦКсоставили 6,4% и 3,4%, соответственно (Alazawi W., 2010).