Автореферат (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 4

ГЦКкоррелировала со значением жесткости печени ≥ 30 кПа (R=0,301, p<0,001): убольных с компенсированным HCV-циррозом печени жесткость печени былазначимо меньше, чем у больных с ГЦК (21 кПа vs 39 кПа, p<0,001) (рис. 8).р= 0,006Рисунок 8. Значения жесткости печени у больных с компенсированным ЦП и ГЦК.Наши данные сравнимы с результатами исследования из Франции (n=265),показавшего, что у больных с ГЦК значение жесткости печени выше, чем убольных с компенсированным циррозом печени без ГЦК (35,3 vs 19,0 кПа,p<0,0001) (Nahon P., 2009).Факторы риска развития тяжелых форм криоглобулинемическоговаскулита и В-клеточной лимфомы у больных ХГСКриоглобулинемический васкулит значимо чаще развивался у больных сциррозом печени, чем без него (14,6% (47/322) vs 9,2% (46/502), р=0,018),свидетельствуя о том, что стадия поражения печени и/или длительность инфекцииявляются важными факторами в развитии КГВ.

Однако в случае тяжелогокриоглобулинемического васкулита различие частоты его встречаемости взависимости от стадии ХГС (цирроз или его отсутствие) было статистическинезначимым (19/322 vs 24/502, р=0,522) (рис. 9).19Рисунок 9. Распределение больных с тяжелым КГВ и В-клеточной лимфомой средивсех больных ХГС (n=824).Независимыми ФР тяжелых форм КГВ стали генотип 1b (ОШ=1,66) иотсутствие ПВТ (ОШ=3,31) (рис. 10).Фактор рискаТЯЖЕЛЫЙ КГВОШДИ 95%рЖенский пол1,290,90 ─ 1,850,174Генотип вируса 1b1,661,09 ─ 2,530,019Отсутствие ПВТ3,311,61 ─ 6,770,001Отсутствие УВО0,560,19 ─ 1,600,278многофакторный анализнет0есть246Рисунок 10.

Факторы риска развития тяжелых форм КГВ у больных ХГС(многофакторный анализ).Отсутствие ПВТ оказалось самым сильным фактором, более чем в 3 разаповышающим риск развития тяжелых форм КГВ. Связь КГВ с женским полом игенотипом вируса 1b также известна (Ferri C., 2004; Ramos-Casals M., 2006).Не было выявлено связи между определенным генотипом вируса и такимиисходами, как ЦП, декомпенсированный ЦП, ГЦК. В зарубежных работах данныйвопрос продолжает дискутироваться: американскими авторами показана рольгенотипа 3 в развитии ЦП и ГЦК, тогда как итальянские авторы демонстрируютроль генотипа 1b (Kanwal F., 2014; Bruno S., 2007).Факторами риска В-клеточной лимфомы стали женский пол (р=0,01;женщины составили 90%) и генотип вируса 1b (р=0,017), присутствовавший у100% больных (однофакторный анализ).

Не удалось выявить независимыефакторы риска В-клеточной лимфомы, что, вероятно, связано с малым числомбольных (n=10).20Балльная шкала оценки риска развития ЦП разработана на основе анализаданных 824 больных ХГС (таб. 2).Таблица 2Балльная шкала оценки риска развития ЦП у больных ХГСКоэффициентБаллПрогностический фактордискриминантной прогностическойфункциимодели2ИМТ ≥ 25 кг/м0,2723СД 2 типа0,3554Злоупотребление алкоголем0,3624Иммуносупрессивная терапия0,1472Длительность инфекции ≥ 20 лет0,7548Отсутствие ПВТ0,3594Отсутствие УВО0,0921Описание модели: Лямбда Уилкса 0,576, χ² 433,5, р<0,001Наличие у больного прогностического фактора дает соответствующий балл(в сумме от 0 до 26 баллов). С помощью оптимального порогового значения 10баллов (чувствительность 89,4%, специфичность 73,3%) все больные ХГС (n=824)были разделены на две категории – с «высокой» и «низкой» вероятностьюразвития ЦП (p<0,001).

Выявлено, что при сумме баллов ≥ 10 риск возникновенияЦП повышается в 2,54 раза (ОШ=2,54, 95% ДИ 2,26-2,86).Балльная шкала оценки риска развития осложнений HCV-цирроза печениразработана на основе данных 322 больных с циррозом (таб. 3).Таблица 3Балльная шкала оценки риска развития декомпенсации и/или ГЦК убольных HCV-циррозом печениКоэффициентБалл прогностическойПрогностический фактордискриминантноймоделифункцииСД 2 типа0,2511Злоупотребление алкоголем0,3191Отсутствие ПВТ0,7823Отсутствие УВО0,3291ВРВП0,5612Лигирование ВРВП в анамнезе0,2851Описание модели: Лямбда Уилкса 0,706, χ² 102,6, р<0,001С помощью оптимального порогового значения 4 балла (чувствительность77,4%, специфичность 70,6%) все больные HCV-циррозом печени были21разделены на две категории – с «высоким» и «низким» риском развитияосложнений ЦП (p<0,001). При сумме баллов ≥ 4 риск развития декомпенсацииЦП или формирования ГЦК повышен в 8 раз (ОШ=8,19, 95% ДИ 4,856-13,822).ВЫВОДЫ1.

ДолябольныхснеблагоприятнымиисходамиХГС,включаяЦП,декомпенсированный ЦП, ГЦК, тяжелые формы КГВ, В-клеточную лимфомусоставляет 39,1%, 14%, 2,8%, 5,2% и 1,2%, соответственно. Возможно сочетаниенеблагоприятных исходов ХГС: ЦП/тяжелый КГВ – 19/824 (2,3%), ЦП/Вклеточная лимфома – 6/824 (0,7%), тяжелый КГВ/В-клеточная лимфома – 6/824(0,7%).2. Частота развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК у больных ХГС,взвешенная по полу и возрасту, составила 22,8%, 8% и 1,5%, соответственно, чтоможно экстраполироватьнаобщероссийскую популяцию больных ХГС.Ежегодная частота развития ЦП у больных ХГС составляет 1,5%, а ежегоднаячастота развития декомпенсации и ГЦК у больных HCV-циррозом печени – 2,9%и 1%, соответственно.3. Независимыми факторами риска формирования ЦП у больных ХГС являютсяИМТ ≥ 25 кг/м2, иммуносупрессивная терапия, СД 2 типа, отсутствие ПВТ,злоупотребление алкоголем, длительность инфекции ≥ 20 лет и отсутствие УВО.Независимыми ФР/предикторами развития декомпенсации у больных HCVциррозом печени являются СД 2 типа, злоупотребление алкоголем, отсутствиеПВТ, отсутствие УВО, наличие ВРВП и лигирование их в анамнезе.Независимым предиктором наличия ГЦК у больных HCV-циррозом печениявляется эпизод декомпенсации.Независимыми факторами риска развития тяжелых форм КГВ у больных ХГСявляются генотип вируса 1b и отсутствие ПВТ.4.

Ранжирование больных ХГС по разработанным шкалам позволяет сделатьвывод о повышенном риске развития ЦП у больных ХГС (при сумме баллов ≥ 10)и о повышенном риске развития декомпенсации и/или ГЦК у больных HCVциррозом печени (при сумме баллов ≥ 4).22ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.

Рекомендуется включить разработанные балльные шкалы в протоколобследования больных ХГС для оценки риска формирования неблагоприятныхисходов, что позволит определять приоритетные группы больных для коррекциифакторов прогрессирования и раннего назначения ПВТ.2. ПриразвитиидекомпенсацииубольногосHCV-циррозомпеченирекомендуется всегда подозревать и исключать ГЦК, так как любой эпизоддекомпенсации является независимым предиктором наличия ГЦК.3. УбольныхскомпенсированнымHCV-циррозомпеченивозможноиспользование значения жесткости печени 25-30 кПа и более (по даннымэластометрии) в качестве дополнительного параметра для выделения группыбольных с повышенным риском развития декомпенсации и ГЦК.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.

Тихонова Н.Ю., Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Ингибиторпротеазы HCV первого поколения первой волны – боцепревир: по-прежнемуназначать или уже не назначать в 2014-2015 годах? // Гепатологический форум. –2014. - № 2. – С. 2-19.2. БурневичЭ.З.,ТихоноваН.Ю.,ЩаницынаС.Е.Нарлапревир,бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном-А ирибавирином в лечении хронического гепатита С // Клиническая фармакология итерапия. – 2014. - № 5. – С. 34-39.3. БурневичЭ.З.,Никулкинапаритапревир/ритонавириЕ.Н.,Щаницынадасабувир±С.Е.рибавиринОмбитасвир–+оптимальнаяпротивовирусная терапия хронического гепатита С препаратами прямогодействия // Клиническая фармакология и терапия.

– 2015. - № 2. – С. 13-20.4. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Комбинация даклатасвира иасунапревира в лечении хронического гепатита С у больных, инфицированныхHCV 1 генотипа // Клиническая фармакология и терапия. – 2015. - № 4. – С. 21-26.5. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Даклатасвир в комбинации ссофосбувиром ± рибавирином – универсальная пангенотипическая схема23противовирусной терапии хронического гепатита С // Клиническая фармакологияи терапия.

– 2016. - № 4. – С. 71-76.6. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Филатова А.Л., Щаницына С.Е. Что мы ещедолжны знать о 3D-терапии? // Клиническая фармакология и терапия. – 2017. - №2. – С. 1-7.7. Щаницына С.Е., Мухин Н.А., Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Филатова А.Л.HCV-индуцированная гепатоцеллюлярная карцинома: частота развития, скоростьразвития и предикторы // Астраханский медицинский журнал. – 2017. - № 3.

–С. 80-88.8. Щаницына С.Е., Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Филатова А.Л., Мухин Н.А.Прогностическиефакторыформированиянеблагоприятныхисходовхронического гепатита С // Клиническая фармакология и терапия. – 2018. - №1. – С. 27-34.CПИСОК СОКРАЩЕНИЙВРВПварикозное расширение вен пищеводаГЦКгепатоцеллюлярная карциномаДИдоверительный интервалКГВкриоглобулинемический васкулитОШотношение шансов (англ. odds ratio)ПВТпротивовирусная терапияПГпортальная гипертензияРФРоссийская ФедерацияУВОустойчивый вирусологический ответСДсахарный диабетТПтрансплантация печениФРфакторы рискаХГСхронический гепатит СЦПцирроз печени24.