Автореферат (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 3

В нашей работеполучены более низкие показатели (2,9% и 1%, соответственно), что можнообъяснить большей долей больных, получавших ПВТ, тогда как в работе Alazawiи др. изучалось естественное течение HCV-цирроза печени. По данным другихкрупных исследований частота развития декомпенсации и ГЦК у больных с HCVциррозом печени составляет 3-6% и 1-5% в год, соответственно (Westbrook R.,2014), с чем согласуются и наши результаты.Прогностические факторы развития неблагоприятных исходов ХГСНезависимые факторы риска развития ЦП у больных ХГСС помощью многомерного анализа на большой группе больных (n=824)выявлены следующие независимые ФР развития ЦП: ИМТ ≥ 25 кг/м2 (ОШ=1,43),иммуносупрессивная терапия (ОШ=1,67), СД 2 типа (ОШ=2,03), отсутствие ПВТ(ОШ=2,15), злоупотребление алкоголем (ОШ=2,34), длительность инфекции ≥ 20лет (ОШ=2,74) и отсутствие УВО (ОШ=2,98) (рис.

5).Фактор рискаHCV-ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИОШДИ 95%рЖенский пол1,1440,92 ─ 1,4260,234ИМТ ≥ 25 кг/м21,429 1,152 ─ 1,770,001СД 2 типа2,0261,47 ─ 2,791<0,001Злоупотребление алкоголем2,3411,79 ─ 3,064<0,001Иммуносупрессивная терапия1,669 1,082 ─ 2,570,020Гемотрансфузия1,00 0,784 ─ 1,2790,990Длительность инфекции 20 и более лет2,737 2,214 ─ 3,382<0,001Отсутствие ПВТ2,1531,49 ─ 3,116<0,001Отсутствие УВО2,98 1,341 ─ 6,6180,007многофакторный анализнет-1есть1357Рисунок 5.

Факторы риска развития цирроза печени у больных с ХГС(многофакторный анализ).14Отметим, что СД 2 типа, ПВТ и злоупотребление алкоголем, более чем в 2раза повышающие риск ЦП у больных ХГС, являются модифицируемымифакторами, корректируя которые можно влиять на исходы заболевания.Особенностью нашей группы больных стало отсутствие широко известнойсвязи между мужским полом и развитием ЦП. Выявленная более высокая частотаЦП у женщин (53% vs 46%, р=0,038), скорее всего, связана со смещениемвыборки больных, поступавших в клинику. После взвешивания по полу частотаЦП у мужчин и женщин значимо не различалась (р=0,416 – при регрессии,р=0,470 – при расчете критерия Пирсона).Независимые факторы риска развития декомпенсации у больных HCVциррозом печениОсобенностью нашей работы явилось изучение ФР развития декомпенсациина большой группе больных HCV-циррозом печени (n=322); в отечественнойлитературе аналогичных работ не найдено. Выявлены следующие независимыеФР и предикторы декомпенсации: СД 2 типа (ОШ=1,47), злоупотреблениеалкоголем (ОШ=1,53), отсутствие ПВТ (ОШ=2,36), отсутствие УВО (ОШ=1,94),наличие ВРВП (ОШ=1,93) и лигирование ВРВП в анамнезе (ОШ=1,62) (рис.

6).ДЕКОМПЕНСАЦИЯHCV-ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИФактор риска/предикторОШДИ 95%СД 2 типа1,471,086 ─ 1,9890,013Злоупотребление алкоголем1,5311,131 ─ 2,0720,006Отсутствие ПВТ2,3611,488 ─ 3,746< 0,001Отсутствие УВО1,9441,124 ─ 3,3610,017ВРВП1,9311,429 ─ 2,609< 0,001Лигирование ВРВП в анамнезе1,6221,026 ─ 2,5630,038многофакторный анализнет0ресть1234Рисунок 6. Факторы риска и предикторы декомпенсации у больных HCV-ЦП(многофакторный анализ).Закономерно, что часть факторов, способствующих прогрессированиюзаболевания от стадии гепатита до цирроза, также выдержали многомерныйанализ как независимые ФР развития декомпенсации у больных ЦП. Полученныеданные согласуются с результатами зарубежных исследований (Trinchet J.-C.,152015; Calzadilla-Bertot L., 2016). Так, мета-анализ 20 работ (1994-2005 гг, более15000 больных с ХГС) показал, что прием алкоголя в дозах 210-560 г в неделюзначительно ухудшает исходы больных: ОШ для развития декомпенсированногоHCV-цирроза составило 3,54 (Hutchinson S., 2005) (по нашим данным ОШ=1,53).Несмотря на то, что гепатотоксическое влияние алкоголя очевидно, а частота егоприема у больных ХГС выше, чем в популяции (Маевская М.В., 2006; ВОЗ, 2016),тем не менее, алкоголь как ФР неблагоприятных исходов при HCV-циррозепечени выявляется далеко не во всех исследованиях в связи с трудностями оценкиего влияния.

В популяции российских больных с HCV-циррозом печени доляпациентов с вирусно-алкогольным поражением печени является высокой: так, вработе Хазанова А.И. приблизительно у трети из 209 больных HCV-циррозомпечени прием алкоголя являлся дополнительным фактором поражения печени, атакже ФР летального исхода (в дозе ≥ 50 г/сут).ИзкомпонентовметаболическогосиндромазначимымиФРсталиповышенный ИМТ (≥ 25 кг/м2) и СД 2 типа – как ФР развития ЦП у больныхХГС, и СД 2 типа – как ФР развития декомпенсации у больных ЦП.

Взаимосвязьмежду компонентами метаболического синдрома и прогрессированием ХГСявляется чрезвычайно сложной. Это связано с тем, что, во-первых, наличиехронического заболевания печени само по себе независимо от этиологии влияетна метаболизм глюкозы: при циррозе у 30-60% развивается СД 2 типа (GarcíaCompean D., 2009); во-вторых, описана триггерная роль HCV-инфекции вразвитии диабета (Ruhl C., 2014); в-третьих, уже имеющийся СД 2 типа у больныхХГС вне зависимости от времени его возникновения способствует развитию ЦП,его декомпенсации (Calzadilla-Bertot L., 2016; Stepanova M., 2010) и увеличениючастоты ГЦК (Arase Y., 2013; Chen C.-L., 2008; Sinn D., 2008). Высокая долябольных СД 2 типа наблюдалась и в нашей группе: СД 2 типа отмечен у 5%больных ХГС(F0-F3),у 25% больных циррозоми у 35% больныхдекомпенсированным циррозом печени. В 11-летнем популяционном тайваньскомисследовании (424 больных ХГС с СД 2 типа и 1708 - без диабета) показано, чтоСД 2 типа являлся ФР развития не только ЦП, но и его декомпенсации: при СД 2типа декомпенсация HCV-цирроза печени происходила в 2 раза чаще (р<0,001)16(Huang Y.-W., 2014); для наших больных получены сравнимые показатели(ОШ=1,47).Одними из самых сильных выявленных нами факторов является проведениеПВТ и достижение УВО.

При проведении ПВТ у больных ХГС риск развития ЦПснижался более чем в 2 раза (ОШ=2,15), а при эффективной ПВТ – почти в 3 раза(ОШ=2,98). У больных HCV-циррозом риск декомпенсации снижался почти в 2раза при проведении ПВТ (ОШ=2,36) и достижении УВО (ОШ=1,94), чтосогласуется с данными многочисленных работ (Игнатова Т.М., 2013; Aleman S.,2013; Bruno S., 2007; Hsu C., 2013; Petta S., 2016).Помимо модифицируемых и немодифицируемых факторов риска намипоказано значение ВРВП как независимого предиктора декомпенсации у больныхЦП (ОШ=1,93).

Наличие ВРВП и, тем более, факт их лигирования в анамнезе,отражает длительность и тяжесть портальной гипертензии, поэтому связь междуналичиемВРВПиразвитиемдекомпенсациициррозапечениявляетсязакономерной (Degos F., 2010; Gomez E., 2013; Lok A., 2011; Sangiovanni A., 2006).В 14-летнем исследовании итальянских авторов показано, что наличие ВРВП у352 больных с компенсированным HCV-циррозом печени в 2 раза повышало рискдекомпенсации (Bruno S., 2009).Факторы риска развития ГЦК у больных HCV-циррозом печениГЦК была диагностирована только у больных с циррозом, ПВТ проводиласьтолько троим из них (всем – уже на стадии цирроза), УВО не был достигнут ни уодного больного.

Однофакторный анализ выявил следующие ФР/предикторыГЦК: отсутствие ПВТ (ОШ=1,32), иммуносупрессивная терапия (ОШ=2,90),заражение путем гемотрансфузии (ОШ=0,77), декомпенсация цирроза печени(ОШ=5,15), интервал между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12мес (ОШ=9,25). Снижение частоты ГЦК после ПВТ доказано в мета-анализах(n=3310 больных HCV-циррозом печени) (Singal, 2010) и систематическихобзорах (n=25906 больных ХГС) (Morgan, 2013), тем не менее, следует помнить,что у больных с циррозом даже после достижения УВО риск развития ГЦКостается. Связь ГЦК с определенным путем заражения (гемотрансфузия)объясняется большим количеством вируса, одномоментно попавшего в организм,17что увеличивает темпы прогрессирования болезни (Шифф Ю.Р., 2010).

Такжеизвестен нелинейный характер прогрессирования, связанный не только сдлительностью инфекции, но и с возрастом в момент инфицирования: призаражении в более старшем возрасте прогрессирование болезни происходитбыстрее.Влияниеснижениемиммуносупрессивнойиммунногостатуса,терапииобъясняетсяспособствующегопротивоопухолевой защиты. Корреляцию ГЦК сочевиднымослаблениюинтервалом времени междупервым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 мес можно объяснить тем,что даже после успешного лечения первых осложнений ЦП условия длядальнейшего прогрессирования заболевания сохраняются.

С течением времени вусловияхцирротическиизмененнойпечени«успевает»произойтизлокачественная трансформация. Из всех факторов только эпизод декомпенсацииу больных ЦП стал независимым предиктором наличия ГЦК (ОШ=3,99) (рис. 7).Фактор риска/предикторHCV-индуцированнаяГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМАОШДИ 95%рВозраст в момент заражения ≥ 40 лет2,3280,765 ─ 7,0820,137Иммуносупрессивная терапия2,650,875 ─ 8,0270,085Гемотрансфузия3,5450,984 ─ 12,780,0533,991,355 ─ 11,730,0122,0880,619 ─ 7,0510,2351,3800,511 ─ 5,4520,223многофакторный анализнетестьДекомпенсация (в анамнезе или на моментобследования)Интервал между первым и вторымэпизодом более 12 месОтсутствие ПВТ051015Рисунок 7.

Факторы риска и предикторы развития ГЦК у больных HCV-ЦП(многофакторный анализ).Не удалось показать значение других хорошо известных факторов рискаГЦК (злоупотребление алкоголем, СД 2 типа, отсутствие УВО), вероятнее всего,из-за малого количества больных.Жесткость печени (эластометрия)Выявлены слабые, но значимые корреляции жесткости печени с развитиемдекомпенсированного ЦП и ГЦК. Развитие декомпенсации цирроза печеникоррелировало со значением жесткости печени ≥ 25 кПа (R=0,355, p<0,001), а18также значение жесткости коррелировало с количеством эпизодов декомпенсации(R=0,367, p<0,0001). Можно предположить, что чем больше степень фиброза впечени, тем сильнее выражена портальная гипертензия и ее проявления.