Автореферат (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С)

На правах рукописиЩАНИЦЫНА СВЕТЛАНА ЕВГЕНЬЕВНАФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква, 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет).Научный руководитель:Академик РАН, доктор медицинских наук,профессорМухин Николай АлексеевичОфициальные оппоненты:Огурцов Павел Петрович – доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВО«Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, кафедрагоспитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики,заведующий кафедрой;Винницкая Елена Владимировна – доктор медицинских наук, ГБУЗ городаМосквы «Московский клинический научно-практический центр имени А.С.ЛогиноваДепартаментаздравоохранениягородаМосквы»,научно-исследовательский отдел гепатологии, заведующая отделом.Ведущаяорганизация:ФГБОУВО«Российскийнациональныйисследовательский медицинский университет имени Н.И.

Пирогова» МинздраваРоссии.Защита состоится «___» ______ 2018 года в ___ часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2).С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) (119034, Москва, Зубовский бульвар, д.37/1) и насайте Первого МГМУ им.

И.М. Сеченова www.sechenov.ruАвтореферат разослан «___» ______ 2018 года.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыХроническим гепатитом С (ХГС) страдает 71 млн человек во всем мире,около 399 000 человек ежегодно умирает от болезней печени, связанных сгепатитом С – в основном, от цирроза печени (ЦП) и его осложнений, в том числе,от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (ВОЗ, 2017).

В России истиннаяраспространенность ХГС неизвестна, маркеры ХГС выявляются у 4,1% взрослогонаселения Российской Федерации (РФ) (Gower Е., 2014), расчетное числобольных ХГС достигает 6,9 – 9,7 млн человек (Якушечкина Н.А., 2016).В условиях высокой распространенности, растущей заболеваемости ХГС,малодоступной противовирусной терапии (ПВТ) происходит рост частоты далекозашедших форм ХГС, а именно цирроза печени и ГЦК, что приводит к потеретрудоспособного населения и требует дорогостоящего лечения,включаятрансплантацию печени (ТП) (Пименов Н.Н., 2012). Помимо цирроза печени и егоосложнений у части больных (5-10%) (Cacoub P., 2017) развиваются такиенеблагоприятные проявления ХГС, как криоглобулинемический васкулит (КГВ),особенноеготяжелыежизнеугрожающиеформы,и/илиВ-клеточнаянеходжкинская лимфома. Ситуация усугубляется огромными экономическимизатратами: финансовые потери, связанные с декомпенсированным ЦП и ГЦК,составили 40 млрд руб., что определило 83% всех экономических потерь отгепатита С в РФ в 2010 г (Ющук Н.Д., 2014).Учитывая высокую социально-экономическую значимость ХГС изучениефакторов риска (ФР) развития таких неблагоприятных исходов, как циррозпечени, в том числе, декомпенсированный ЦП, HCV-ассоциированные ГЦК,тяжелые формы КГВ и В-клеточная лимфома является актуальной задачей нетолько современной гепатологии, но и отечественного здравоохранения в целом.Цель исследованияВыявитьпрогностическиефакторыформированиянеблагоприятныхисходов ХГС, таких как цирроз печени (в том числе, декомпенсированный),гепатоцеллюлярнаякарцинома,тяжелые3формыкриоглобулинемическоговаскулита и В-клеточная неходжкинская лимфома, для оптимизации тактикиведения и улучшения клинических исходов больных путем коррекции факторовриска.Задачи исследования1.

Определить частоту цирроза печени (в том числе, декомпенсированного),гепатоцеллюлярнойкарциномы,тяжелыхформкриоглобулинемическоговаскулита и В-клеточной лимфомы у больных ХГС, включая сочетанные формы;2. Определить взвешенные по полу и возрасту показатели частоты циррозапечени (в том числе, декомпенсированного) и ГЦК у больных ХГС в РФ ирассчитать ежегодную частоту развития цирроза печени (в том числе,декомпенсированного) и ГЦК у больных ХГС;3.Выявитьнезависимыепрогностическиефакторыформированиянеблагоприятных исходов ХГС;4. Разработать балльную шкалу оценки риска развития неблагоприятныхисходов ХГС.Научная новизнаОпределена частота развития ЦП, декомпенсированного ЦП, ГЦК, тяжелыхформКГВ,В-клеточнойлимфомысредивсех больных ХГС(n=824),наблюдавшихся в клинике им.

Е.М. Тареева с 2010 по 2016 гг. В отличие отдругих отечественных работ произведено взвешивание по полу и возрасту, послечего показатели частоты ЦП (22,8%), декомпенсированного ЦП (8%) и ГЦК(1,5%) могут быть экстраполированы на популяцию больных ХГС в РФ.Определена частота сочетаний неблагоприятных исходов ХГС таких, какЦП/тяжелыйКГВ,ЦП/В-клеточнаялимфома,тяжелыйКГВ/В-клеточнаялимфома.

Рассчитаны показатели ежегодной частоты развития ЦП у больныхХГС, а также ежегодной частоты развития декомпенсации и ГЦК у больных сHCV-циррозом печени.Впервыенабольшойгруппебольных ХГС(n=824)спомощьюмногомерного анализа выявлены не только независимые прогностическиефакторы формирования ЦП, тяжелых форм КГВ и В-клеточной лимфомы, но4также у больных HCV-циррозом (n=322) определены независимые ФР ипредикторы декомпенсации ЦП и развития ГЦК.Впервые в отечественной практике выявлена корреляция между ГЦК идекомпенсированным ЦП – с одной стороны, и значением жесткости печени приэластометрии – с другой.Разработаныдвебалльныешкалыдляоценкирискаразвитиянеблагоприятных исходов ХГС.Теоретическая и практическая значимостьЗнание и выявление прогностических факторов неблагоприятных исходовХГС позволит выделить группы больных с повышенным риском развития ЦП,декомпенсации ЦП, ГЦК, тяжелых вариантов КГВ и В-клеточной лимфомы.

Дляоценки риска развития неблагоприятных исходов ХГС предложены балльныешкалы, с помощью которых можно производить ранжирование больных и отборнаиболее нуждающейся в ПВТ группы больных, что тем более актуально вусловиях ограниченного экономического ресурса. Предложенные шкалы просты иудобны для использования в рутинной клинической практике, так как не требуютпроведения дорогостоящих исследований.ПолученныеданныеочастотенеблагоприятныхисходовХГС,экстраполированные на общероссийскую популяцию, дают представление омасштабе социально-экономического бремени ХГС.Показано, что эпизод декомпенсации у больных с HCV-ЦП являетсянезависимым предиктором ГЦК, что обосновывает необходимость поиска иисключения ГЦК при развитии любого эпизода декомпенсации у таких больных.Выявленная корреляция между ГЦК и декомпенсированным ЦП – с однойстороны, и степенью жесткости печени – с другой стороны, обосновываетвозможность использования значения эластометрии в качестве дополнительногопараметра при выделении группы больных с повышенным риском развитияосложнений ЦП, в том числе HCV-индуцированной ГЦК.5Основные положения, выносимые на защиту1.

Доля больных с неблагоприятными исходами ХГС, включая цирроз печени,декомпенсированный цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному, тяжелыеформы криоглобулинемического васкулита и В-клеточную лимфому, составляет39,1%, 14%, 2,8%, 5,2% и 1,2%, соответственно. После взвешивания по полу ивозрасту показатели частоты развития цирроза печени, декомпенсированногоцирроза и ГЦК составили 22,8%, 8%, 1,5%, соответственно, что может бытьэкстраполировано на общероссийскую популяцию больных ХГС;2. Ежегодная частота развития цирроза печени у больных ХГС составляет 1,5%,ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦК у больных с HCV-циррозом –2,9% и 1%, соответственно;3.

У больных ХГС можно выделить несколько факторов прогрессированияболезни, повышающих риск развития неблагоприятных исходов. Независимыепрогностически неблагоприятные факторы у больных ХГС включают в себядлительность инфекции 20 лет и более, повышенный индекс массы тела (ИМТ),сахарный диабет (СД) 2 типа, злоупотребление алкоголем, иммуносупрессивнуютерапию, генотип вируса 1b (только для тяжелых форм криоглобулинемическоговаскулита), отсутствие ПВТ, отсутствие устойчивого вирусологического ответа(УВО).Степень достоверности и апробация результатовПредставленные результаты, научные положения, выводы и рекомендацииполученыприретроспективномизученииданных824больныхХГС,обследованных в гепатологическом отделении клиники нефрологии, внутреннихи профессиональных болезней им.

Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ имени И.М. Сеченова. Обследование проводилось по плану, принятому вклинике, исследования выполнялись на базе лабораторной службы клиники имежклинических отделений. Статистическая обработка данных осуществлялась сиспользованием программ Microsoft Office Excel 13 и IBM SPSS Statistics 21.Апробация работы состоялась 11 января 2018 г на заседании сотрудниковкафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ6ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова Минздрава РФ. Достоверностьполученных данных подтверждается дизайном исследования, большим объемомвыборки, корректным использованием методов статистического анализа иапробированностью результатов.Личный вклад автораАвторнепосредственноучаствовалвкаждомизэтаповнаучно-исследовательской работы. Автором создана электронная база данных больных,проведен статистический анализ результатов, сформулированы выводы и научныеположения, разработаны балльные шкалы и практические рекомендации.Внедрение в практикуРезультатыисследованияиспользуютсявработегепатологическогоотделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.Е.М.Тареева,атакжевучебномпроцессенакафедревнутренних,профессиональных болезней и ревматологии МПФ Первого МГМУ им.

И.М.Сеченова.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеположенияирезультатыработысоответствуютформулеспециальности 14.01.04 – «внутренние болезни». Диссертационная работасоответствует области исследования специальности, в частности, пунктам 1, 2, 5паспорта специальности «внутренние болезни».ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 8 научных статей, в том числе 2 – врецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 140 страницах текста, состоит из введения, обзоралитературы, 4 глав основного текста, выводов и практических рекомендаций,содержит 21 таблицу и 26 рисунков.

Список литературы включает 219источников, в том числе 34 отечественных.7СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериал и методы исследованияПроведенретроспективныйанализданных824больныхХГС,госпитализированных в период с января 2010 г по сентябрь 2016 г вгепатологическое отделение клиники имени Е.М. Тареева. Обследование больныхвключало: изучение анамнеза, физическое обследование, клинические анализыкрови и мочи, биохимические анализы крови, исследование иммунологических ивирусологических параметров, ультразвуковое исследование органов брюшнойполости, эзофагогастродуоденоскопию; части больных (48%) проводиласьэластометрия печени (Fibroscan).Критериями включения были возраст 18 лет и старше, хронический гепатитС.

Диагноз ХГС, в том числе на стадии ЦП, устанавливался на основаниитипичных клинических признаков и наличия HCV-РНК в сыворотке крови втечение 6 мес и более. Диагноз ЦП устанавливался при наличии синдромовпортальной гипертензии (ПГ) (расширение вен передней брюшной стенки и венпортальной системы, спленомегалия, асцит, наличие варикозно-расширенных венпищевода (ВРВП)), печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, снижениеуровней альбумина, протромбинового индекса, холинэстеразы) и печеночнойэнцефалопатии(астериксис,инверсиясна,пробаРейтана,психическиенарушения).