Диссертация (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией), страница 13

Так, Ghasemi A с соавторами в своих исследованиях провелипопытку определения референтных значений уровня NOx в плазме крови,методом спектрофотометрии с использованием метода Грисса. По даннымэтих авторов концентрация NOx в плазме крови здоровых мужчин в возрастестарше 20 лет составляла 25,1 мкмоль/л, а у женщин - 22,7 мкмоль/л[103,104], что согласуется с нашими результатами.

Полученный в нашемисследовании уровень NOx в контрольной группе был также сопоставим срезультатами других отечественных и зарубежных исследований, по даннымкоторых средние концентрации NOx в плазме пациентов, не имеющихсердечно-сосудистых и других заболеваний в обострении, колеблются впределах от 20 до 36 мкмоль/л [2, 23,30,90].Увеличение уровня NOx в плазме выявлялось и другими авторами, втомчислевисследованияхнаживотных(крысысоспонтаннойгипертензией) [122], у детей с различными заболеваниями[7,26], больныхИБС[50,56], хронической сердечной недостаточностью[166], подагрой [20],беременных с АГ[3], больных АГ с СД 2 типа [55], дислипидемией [120] идругихпатологическихисследованияхсостоянияхконцентрации[58,93,101,206].нитритовилиВнитратовнекоторыхубольныхэссенциальной АГ были также существенно выше, чем в группе контроля, аTaddeiS.в своихисследованиях показал, чтона фоне леченияантигипертензивными препаратами, в частности ИАПФ, происходило ихснижение[188].Этирезультатыпозволяюттрактоватьувеличениеконцентрации NOx при АГ как патологическое проявление, устраняемое прилечении ИАПФ, обладающими вазопротективными свойствами [60,188].Общеизвестен тот факт, что молекула NO является мощнымвазодилататоромиагентом,регулирующимпроцессыгемостаза,пролиферации, миграции клеток в сосудистой стенке, системного воспаления[24, 201].

Эти эффекты проявляются при синтезе NO с помощью eNOS,93которая продуцирует NO в минимальных физиологически эффективныхконцентрациях [175,192]. Помимо eNOS выделяют iNOS, которая содержитсяв макрофагах, гладкомышечных клетках, частично в эндотелиоцитах, исинтезирует мегаконцентрации NO, оказывающие повреждающее действиена клетку, вследствие активации оксидативного и нитрозативного стрессапутем взаимодействия NO с супероксидным анионом и образованияпероксиниритов, что в результате способствует уменьшению биодоступностиNO, ЭЗВД, активации процессов системного воспаления, апоптоза и фиброза[18,22,183,189].Высказывается предположение, что повышение концентрации NOx присердечно-сосудистых заболеваниях связано с активацией iNOS [69,106],поскольку некоторыми авторами зафиксировано повышение ее экспрессии.Однако полученные в нашем исследовании уровни NOx существенно нижепоказателей, выявленных у больных с заболеваниями, при которыхустановлена ключевая роль активации iNOS в синтезе NO.

К такимсостояниям относятся инфекционно-токсический шок, сепсис и системныезаболевания, при которых средние концентрации NOx по данным литературыколеблются от 170 до 290 мкмоль/л [51,161,204].Одним из вероятных механизмов повышенного синтеза NO являетсякомпенсаторная активация конститутивной еNOS в эндотелии в ответ наувеличение напряжения сдвига в условиях повышенного АД, в результатечего синтезируется избыточное количество NO. Этот механизм может бытьустраненприменениемантигипертензивныхпрепаратов,очемсвидетельствуют данные литературы [41,90,153,188].Выявленное нами снижение концентрации NOx с увеличением степениАГ (рис. 50) может быть связано со снижением компенсаторныхвозможностей эндотелия, в связи с прямым повреждающим воздействиемвысокого АД на эндотелий сосудов, а также с уменьшением компенсаторныхрезервов эндотелиоцитов, истощения депо NO, запасов L-аргинина основного субстрата для синтеза эндотелиального NO, нарушением94экспрессииeNOS,ускорениемразрушенияNOвреакцияхсвободнорадикального окисления [22, 67,200].Рисунок 50 Средние концентрации NOx у больных АГ взависимости от степени АГ.У больных при с длительностью АГ до 10 лет отмечалось нарастаниеуровня NOx (рис.

51). По данным Higashino H с увеличением возраста удобровольцев без АГ также отмечалось достоверное нарастание среднихконцентрацийNOx,атеросклеротическихчтоавторсвязывалпроцессов[120]свнарастаниемтяжестисосудистойстенке,сопровождающихся увеличением синтеза воспалительных цитокинов, в томчисле ФНОα, который является одним из основных стимуляторов экспрессииiNOS [110].Рисунок 51. Средние концентрации NOx у больных АГ взависимости от длительности АГ.95Однако, при длительности АГ более 10 лет, по-видимому, как и принарастании степени АГ происходит истощение компенсаторных резервовэндотелия, что проявляется снижением уровня NOx в сыворотке крови (рис.51) [119, 141]. При анализе графика обращает на себя внимание обратный Uобразный тренд, отражающий нарастание концентрации NOx в первые годыАГ и снижение в последующие.По результатам нашего исследования нами предложена схемаформирования ЭД у пациентов с эссенциальной АГ (рис.

52).АГАктивация iNOS ГМККомпенсаторнаямакрофагов (?)активация еNOSИзбыток NOнакопление NO в депоУвеличение NOхОксидативныйУгнетение активности еNOSнитрозативный стрессПовреждение ЭКСнижение биодоступности NO Снижение продукции эндотелиальногоNOНарушение вазодилатирующей функции эндотелияФормирование эндотелиальной дисфункцииРисунок 52. Предположительный патогенез формирования ЭД при АГПримечание: ГМК-гладкомышечные клетки, ЭК- эндотелиальныеклетки, NOx -стабильные метаболиты NO, iNOS - индуцибельная изоформаNO-синтазы, еNOS- эндотелиальная изоформа NO-синтазы.В нашем исследовании было выявлено статистически значимоеснижение концентрации NOx у больных АГ с метаболическим синдромом посравнению с группой больных АГ без метаболического синдрома.

При этомуровень NOx у больных АГ без метаболического синдрома был достоверновыше, чем в группе контроля, тогда как наличие метаболического синдромаприводило к достоверному снижению концентрации NOx до уровнянормальных значений и даже ниже. Схожие данные по снижению уровня96NOx у больных метаболическим синдромом были получены и другимиавторами [15,96], однако в данных исследованиях не проводилось детальноеизучение влияния различных компонентов метаболического синдрома науровень NOx.Поданнымнекоторыхисследованийотмечалосьувеличениеконцентрации NOx у больных АГ с НТГ, СД 2 типа и дислипидемией[105,120].

Полученные нами результаты позволяют предположить, чтоотдельныекомпонентыметаболическогосиндрома,вероятно,могутоказывать различное влияние на уровень NOx.В нашем исследовании у больных АГ наблюдались статистическизначимо более высокие концентрации NOx по сравнению с контролем, тогдакак при наличии ожирения и, соответственно, гиперлептинемии – болеенизкие цифры (рис. 53). У больных АГ с дислипидемией уровень NOxдостоверно не изменялся (рис. 53). Оценить взаимосвязь гипергликемии сконцентрацией NOx не представлялось возможным, так как наличие СДявлялось критерием исключения в нашем исследовании, ввиду тяжестисосудистого поражения у этой категории больных.Рисунок 53.

Средние концентрации NOx в основной группе взависимости от наличия АГ, дислипидемии и ожирения.Примечание: * p<0,05, ** p<0,197Из всех метаболических факторов самые высокие цифры NOxвыявлялись у больных с сочетанием АГ и дислипидемии, при отсутствииожирения.Дислипидемия в нашем исследовании оказалась наименее значимымметаболическим фактором. Уровень NOx изменялся лишь в сочетаниидислипидемиисдругимикомпонентамиметаболическогосиндрома.Достоверное увеличение концентрации NOx наблюдалось только у больныхАГ с изолированной дислипидемией без ожирения.

Этот факт можнообъяснить тем, что в наше исследование больные с клиническимипроявлениямиатеросклероза(ИБС,облитерирующиматеросклерозомсосудов, ОНМК в анамнезе) не входили, так как данные заболеванияявлялись критериями исключения. Таким образом, наша выборка больныхАГ не имела тяжелых форм атеросклеротического поражения сосудистойстенки.Нами было выявлено статистически значимое снижение концентрацииNOx в крови у больных АГ с ожирением по сравнению с группой больных АГбез ожирения, а наличие ожирения 3 степени сопровождалось достоверноболее низкими концентрациями NOx по сравнению с контролем. Выявленноенами снижение концентрации NOx при ожирении и гиперлептинемииописано рядом авторов [30,107].

Подобный эффект объясняют развитием приожирении дисфункции адипоцитов с усилением образования и секреции рядаадипокинов (лептина, резистин, ингибитора активатора плазминогена-1 идр.), воспалительных цитокинов (ФНОα, ФНОβ, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8,ИЛ-10,ИЛ-1β,факторовкомплементаидр.),компонентовРААС(ангиотензиногена, АТII), оказывающих провоспалительное, вазопрессорноеи протромботическое действие [30,84,164]. Все эти факторы участвуют вформировании оксидативного, нитрозативного стресса; что в свою очередьприводиткповреждениюэндотелиоцитов,быстромуисчезновениюкомпенсаторных резервов и уменьшению продукции эндотелиальногоNO[30,196,209].98Эта концепция согласуется с нашими данными о том, что даже приожирении 1 степени у больных АГ концентрация NOx была достоверно ниже,чем у больных АГ с нормальной массой тела.

Схожие результаты получены ив группе больных АГ с гиперлептинемией, у которых выявлялосьдостоверное снижение концентрации NOx до уровня значений в контрольнойгруппе. Более низкие, чем в контрольной группе, цифры NOx наблюдались вгруппе больных АГ с ожирением 3 степени, что позволяет нам предполагатьосновнуюпатогенетическуюрольожиренияигиперлептинемиивподавлении нитроксидпродуцирующей функции эндотелия у больныхэссенциальной АГ с метаболическим синдромом, что находит подтверждениеи в данных литературы [30,184,13,27-29] (рис.54).Рисунок 54.

Средние концентрации NOx в основной группе взависимости от наличия и степени ОЖ.Наши предположения были подтверждены статистическим анализом.При сравнении полученных данных и основываясь на результатахмножественного линейного регрессионного анализа наиболее значимымкомпонентом метаболического синдрома, оказавшим основное влияние наформирование низкого уровня NOx у больных АГ, являлось висцеральноеожирение.99Полученные нами результаты более высокого уровня лептина в плазмекрови больных АГ в сравнении с группой контроля, а также при наличии иувеличениистепениожиренияподтверждаютсяданнымирядаэкспериментальных и клинических исследований [30,73,76].