Диссертация (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией)

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М.Сеченова Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиМУРАШКО Наталья АлександровнаВЗАИМОСВЯЗЬ МАРКЕРОВ НИТРОКСИДПРОДУЦИРУЮЩЕЙСИСТЕМЫ ЭНДОТЕЛИЯ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИФАКТОРАМИ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙАРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ14.01.05. – кардиологияДиссертацияна соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель доктор медицинских наук,профессор В. И. ПодзолковМосква 2015ОГЛАВЛЕНИЕОГЛАВЛЕНИЕ……………………………………………………………..……2СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ…………………..….….....5ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….…........7ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРТУРЫ………………………………………..….…111.1 Роль оксида азота в норме и при патологии……..………………….….….111.1.1 Физиологическая роль эндотелия сосудов……………..…………….…...…111.1.2 Синтез и метаболизм оксида азота……………….…………..……….….…131.1.3 Эффекты оксида азота………………………………………..……..….……..161.1.4.

Роль NO в патологии……………………..……..………………………….…..191.2 Методы исследования функционального состояния эндотелия ……..…..211.2.1. Инструментальные методы исследования эндотелия……………...…211.2.2. Лабораторные методы исследования функции эндотелия…………....241.3 Взаимосвязь уровня NO и его метаболитов с факторами риска ССЗ иПОМ…………………………………………………………………………….. 271.3.1. Взаимосвязь с АГ ……….……………………………….……………………....281.3.2. Взаимосвязь с МС и его компонентами……………………………..………301.3.3. Взаимосвязь с курением ………………………………..…………...……321.3.4. Взаимосвязь с ГЛЖ…… ………………………………..…………...……331.3.5.

Взаимосвязь с МАУ и СКФ……………………………………………….........341.4. Гендерные особенности состояния нитроксидпродуцирующей системыэндотелия и ЭД..………………………………………...………………………………..35Заключение………………………………………………………………….……38ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………………….…..392.1. Клиническая характеристика обследованных групп……………………..392.2. Методы обследования больных……………………………………………442.2.1.Антропометрические методы..………..………………………………...442.2.2.Лабораторные методы………………..…………………………………442.2.3.Исследование структурно-функционального состояния сердца.……...462.2.4.Исследование почек методом ДСП.……………………………………...4722.2.5.

Расчет уровня риска по шкале SCORE………………………………….482.3. Статистический анализ результатов…………………………………….…48ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………..503.1.ВзаимосвязьуровняNOxсналичиемАГиеехарактеристиками……………………………………………………………......503.1.1. Взаимосвязь с наличием АГ.……………………..…………………………503.1.2 Взаимосвязь с длительностью и степенью АГ ……………………..…..503.2. Взаимосвязь уровня NOx с метаболическими факторами риска …….…523.2.2 Взаимосвязь с дислипидемией ……………………………………….…...533.2.3 Взаимосвязь с ожирением …………………………..………………..…..543.2.4. Взаимосвязь с концентрацией лептина………………………..……….573.2.5. Взаимосвязь с метаболическим синдромом …………….....………….593.3. Взаимосвязь уровня NOx с табакокурением …………………………..….623.4. Взаимосвязь уровня NOx с ПОМ ………………………………..………..633.4.1. Взаимосвязь с МАУ ……...…...……………….…………………….……633.4.2.

Взаимосвязь с СКФ ..…………………......…...……………………………643.4.3. Взаимосвязь с ГЛЖ ..........................…...…...…………………………….653.5.Гендерныеособенностифункциональногосостоянияэндотелияубольных эссенциальной АГ……………………………………………………..703.5.1. Гендерные различия уровня NOx у больных АГ, в зависимости отхарактеристик АГ………….……………..……………………………………..703.5.2. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с метаболическимифакторами риска..……………………………………….………………….…..733.5.3.

Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с курением и величинойриска по шкале SCORE…….……………………..…….…………………...…..763.5.4. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с ПОМ .…………….…..773.5.5. Гендерные различия взаимосвязи уровня NOx с гормональнымстатусом……………………………………..…………………………………...….793.6. Взаимосвязь Э-1, Гц и ФфВ с факторами риска ССЗ ……………….823.6.1. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с характеристиками АГ………..…8233.6.2. Взаимосвязь уровня Э-1, Гц и ФфВ с с ожирением и МС...………...……843.7. Влияние эндотелиальных маркеров на прогноз ССЗ……….…...…..853.7.1.

Взаимосвязь NOx, Э-1, Гц и ФфВ с величиной риска по шкале SCORE..853.7.2. Взаимосвязь уровня маркеров ЭД с прогнозом развития сердечнососудистых событий у больных АГ ………………………………………...……….873.7.2.1. Анализ периода наблюдения……………………………………….…………873.7.3. Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий у больных АГ.

88ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………….……92ВЫВОДЫ………………………………………………………………..……..111ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………….…………...112СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….……..1134Список используемых сокращенийАГ - артериальная гипертензияАД - артериальное давлениеАПФ – ангиотензинпревращающий ферментАТII – ангиотензин IIГЛЖ – гипертрофия левого желудочкаГМК – гладкомышечные клеткиГц - гомоцистеинДАД – диастолическое артериальное давлениеДСП – динамическая сцинтиграфия почекИБС – ишемическая болезнь сердцаИЛ – интерлейкинИМ – инфаркт миокардаИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочкаИМТ – индекс массы телаЛЖ – левый желудочекЛПВП – липопротеиды высокой плотностиЛПНП – липопротеиды низкой плотностиМЖП – межжелудочковая перегородкаМАУ – микроальбуминурияММЛЖ – масса миокарда левого желудочкаМО – минутный объемМС – метаболический синдромОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивлениеОР – относительный рискПАИ -1 – ингибитор активатора плазминогена -1ПГЕ2 – простагландин Е2ПОМ – поражение органов-мишенейПц – простациклинРААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система5САС – симпатоадреналовая системаСД – сахарный диабетСКФ – скорость клубочковой фильтрацииССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияССС – сердечно-сосудистая системаТГ – триглицеридытЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочкатМЖП – толщина межжелудочковой перегородкиУЗДГ – ультразвуковая допплерографияУЗДФМ – ультразвуковая допплерофлоуметрияУО – ударный объемФНО – фактор некроза опухолиФР – факторы рискаФфВ – Фактор фон ВиллебрандаХБП – хроническая болезнь почекХПН – хроническая почечная недостаточностьЦЭКП – циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественницыЧСС – частота сердечных сокращенийЭКГ – электрокардиографияЭ-1 – эндотелин -1ЭхоКГ – эхокардиографияeNOS – эндотелиальная NO-синтазаiNOS – индуцибельная NO-синтазаNF-kB – ядерный фактор транскрипцииnNOS - макрофагальная NO-синтазаNO – оксид азотаNOx – стабильные метаболиты оксида азотаTGF-β – трансформирующий фактор роста –βTxA2 – тромбоксан А26ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыЭссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является одной изнаиболее значимых медико-социальных проблем, определяющих сердечнососудистую заболеваемость, смертность и связанные с ними показателиинвалидизации и экономических потерь как в Российской Федерации, так и вбольшинстве экономически развитых государств [54-55].Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - один из ключевых механизмовпатогенеза АГ наравне с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы (РААС), симпатической нервной системы и метаболическиминарушениями [12,20,22].

Наиболее часто для оценки функциональногосостоянияэндотелияиспользуютинтегральныйпараметрэндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), который не позволяет оценитьтонкие механизмы развития ЭД на разных этапах ее формирования [33].Нарушение ЭЗВД является мерой изменения соотношения прессорных идепрессорных систем эндотелия[21,27], сопровождающегося инверсиейуровней маркеров ЭД: повышением уровня эндотелина-1 (Э-1), фактора фонВиллебранда(ФфВ),гомоцистеинаснижением(Гц),тканевогоингибитораплазминогена-1,иактиваторапростациклина,эндотелийгиперполяризующегофактораактиватораплазминогена,[56,154].Донастоящего времени остается неоднозначным понимание вопроса осостоянии нитроксидпродуцирующей функции эндотелия.Ряд авторов утверждают, что ЭД связана со снижением продукцииоксида азота (NO).

В исследованиях было показано снижение уровня NO убольных с висцеральным ожирением и сахарным диабетом (СД), тяжелымипроявлениями атеросклероза [6,31]. Однако, в экспериментальных работах уживотных с АГ[33,107] было выявлено повышение активности NO-синтазы исоответственноконцентрациисуммарныхстабильныхметаболитов(нитритов-нитратов) NO (NOx). В последние годы получены сходные данныеу больных АГ[33,91,167,37], ИБС[8,57,78], СД, подагрой[21], беременных с7АГ[154], курящих пациентов[91,122].

В связи с этим, под ЭД все чащепонимают не снижение синтеза, а снижение биодоступности NO [87,95].Непосредственнаяоценканитроксидпродуцирующейфункцииэндотелия проводится путем определения уровня NOx в плазме крови иликонцентрации NO в выдыхаемом воздухе, что чаще используется приобследовании пациентов с патологией органов дыхания[7,16]. Тем не менее,практически отсутствуют клинические работы, в которых исследовалсяуровеньNOxубольныхАГ,неполучавшихсистематическуюантигипертензивную терапию.Крометого,литературныеданныеосостояниинитроксидпродуцирующей функции эндотелия у больных АГ с различнымифакторами риска (курением, дислипидемией) и поражениями органовмишеней (ПОМ) противоречивы.Таким образом, неоднозначность современных представлений овлиянии различных факторов риска на уровень NOx, его прогностическойзначимости определяет актуальность дальнейших исследований в этойобласти.Цель исследованияЦелью нашего исследования является изучение маркеров ЭД у больныхэссенциальной АГ, не получавших систематическую антигипертензивнуютерапию.Задачи исследования:1.Изучить уровни маркеров ЭД у больных эссенциальной АГ и вконтрольной группе пациентов без АГ.2.Оценитьвзаимосвязьметаболическихигормональныхпоказателей с уровнем NOx у больных эссенциальной АГ и с МС.3.Выявить взаимосвязь уровня NOx с наличием факторов рискаразвития ССЗ, уровнем риска по шкале SCORE, прогнозом рискасердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ84.Оценить взаимосвязь поражения органов-мишеней с уровнемNOx у больных эссенциальной АГ.5.Изучить гендерные особенности метаболизма NO у больныхэссенциальной АГ.Научная новизнаВпервыеврамкахданнойработыпроведенопроспективноеисследование больных эссенциальной АГ для изучения прогностическойзначимости NOx, Э-1, Гц, ФфВ.