Диссертация (Взаимосвязь маркеров нитроксидпродуцирующей системы эндотелия с сердечно-сосудистыми факторами риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией), страница 14

Лептин являетсясигнальноймолекулой,вырабатываемойбелымиадипоцитами.Оносуществляет регуляцию метаболизма и активности жировой тканигипоталамусомиожирения[76,112,130].играетважнуюОбразованиерольлептинавпатогенезестимулируютАГисвободныежирные кислоты, ФНОα, эстрогены, гормон роста и инсулин[30,76,143].Лептин, в свою очередь, через активацию симпатической нервной системы,усиление реабсорбции натрия в почках оказывает прессорный эффект,повышая уровень АД [30,137].

Кроме того, гипертензивный и другиеэффекты лептина (повышение скорости фиброза сердечной мышцы,усиление агрегации тромбоцитов, увеличение инсулинорезистентности)усиливаются при наличии ЭД [88,145,178]. Доказано, что уровень лептинавсегда повышен у пациентов с ожирением и прямо коррелирует сколичеством жировой ткани [92,191]. Лица с ожирением, несмотря наповышенный уровень лептина, продолжают употреблять избыточноеколичество пищи, в связи с нарушением механизмов обратной связи, чтообусловлено наличием лептиновой резистентности[30,179].Полученные данные подтверждают тот факт, что висцеральноеожирение и гиперлептинемия влияют на эндотелий сосудов, повреждая его,запуская процессы системного воспаления, активируя оксидативный стресс,что в свою очередь приводит к быстрому истощению компенсаторныхвозможностей эндотелия (данная стадия компенсаторной гиперпродукцииNO не выявлялась в нашем исследовании даже на начальных стадияхожирения) и выраженному снижениюнитроксидпродуцирующей функцииэндотелия [111,124].

Дислипидемия в нашем исследовании не являласьрешающим патогенетическим фактором формирования ЭД у больных АГ с100метаболическим синдромом. Таким образом, результаты нашей работысвидетельствуют о различных механизмах ЭД при АГ без ожирения и с МС.При АГ на начальных этапах ее формирования (при 1 степениповышения АД и в первые годы АГ) выявляется увеличение уровня NOx, что,по-видимому, представляет собой компенсаторную реакцию сосудов. Снарастанием продолжительности заболевания и утяжелением АГ происходитистощение компенсаторных резервов эндотелия, поражение эндотелиоцитовсо снижением нитроксидпродуцирующей активности сосудистой стенки[75,113]. Отличный механизм, по-видимому, задействован при АГ в рамкахМС.

Висцеральное ожирение способствует развитию ЭД, проявляющейсяугнетением вазодепрессорной и вазопротективной активности эндотелия ввиде более низких при III степени ожирения, чем в контрольной группеконцентраций NOx [52,168,178].По результатам нашего исследования нами предложена схемаформирования ЭД у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом(рис. 55).Ожирение, МСДисфункция адипоцитов, активация воспалительных цитокиновОксидативный и нитрозативныйстрессАктивация iNOS ГМК,макрофаговУвеличение NОх (?)Массивноеповреждение ЭКУгнетение активности еNOSСнижение биодоступности NOБыстрое истощениекомпенсаторного резервадепо NOСнижение продукции эндотелиального NOНарушение вазодилатирующей функции эндотелияФормирование эндотелиальной дисфункцииРисунок 55.

Предположительный патогенез формирования ЭД приожирении и МСПримечание: ГМК-гладкомышечные клетки, ЭК- эндотелиальныеклетки, NOx -стабильные метаболиты NO, iNOS - индуцибельная изоформаNO-синтазы.101При анализе клинической характеристики основной группы больныхраспространенность табакокурения среди больных АГ соответствовалаэпидемиологическойситуациитабакокурениявРоссии[53].Вмногочисленных исследованиях доказано, что курение является значимымфактором прогрессирования сосудистого поражения у больных АГ.В нашем исследовании у больных АГ при наличии курения отмечалисьдостоверно более высокие уровни NOx, чем в группе некурящих, кроме тогобыла получена положительная корреляционная связь концентрации NOx сналичием табакокурения (рис.56)Рисунок 56.

Средние концентрации NOx в основной группе взависимости от курения.В ряде зарубежных исследований было выявлено увеличение уровняэндотелиальных клеток предшественниц в крови как активных, так ипассивных курильщиков [95], что косвенно согласуется с полученными внашем исследовании результатами и подтверждает предполагаемый намимеханизмкомпенсаторнойгиперпродукцииNOнараннихэтапахформирования ЭД под воздействием факторов риска развития ССЗ [121].Кроме того, нужно учитывать и то, что во время курения компонентысигаретногодыманапрямуюактивируютреакцииоксидативногоинитрозативного стресса, системного воспаления, с одной стороны повреждаясосудистый эндотелий, с другой - активируя экспрессию iNOS и стимулируя102выработку повышенных количеств NO, что возможно также вноситопределенныйвкладв формирование повышенного уровняNOxукурильщиков с АГ[118,182,204].Задачей следующего этапа нашего исследования было изучитьособенности взаимосвязи структурно-функциональных изменений органовмишеней у больных АГ с состоянием нитроксидпродуцирующей системыэндотелия.

Полученные взаимосвязи ГЛЖ, с повышенным уровнем NOx,укладываются в концепцию компенсаторной гиперпродукции NO наначальныхЭкспрессияэтапахформированияобеихкардиомиоцитах,изоформсосудахпоражения(eNOSсердцаииорганов-мишенейiNOS)клеткахрегистрируетсяиммунной[1].всистемы,инфильтрирующих миокард. Установлено, что NO оказывает прямоеотрицательное инотропное действие на сократимость миокарда, регулируетреакцию кардиомиоцитов на адренергические и холинергические стимулы,уменьшает пролиферацию ГМК [4,115].

В ряде исследований говорится остимуляции нитрозативным и оксидативным стрессом развития ГЛЖ [109]. Внашем исследовании у больных АГ с ГЛЖ отмечались достоверно болеевысокие средние концентрации NOx (рис. 58). Ряд авторов описывали какизменение экспрессии еNOS, так и уровня NO у больных АГ с ГЛЖ[115,126]. В исследованиях на животных с ГЛЖ выявлено повышениебазальной секреции эндотелиального NO на ранней компенсаторной стадииГЛЖ с ее последующим снижением в стадии декомпенсации [78,115].При оценке взаимосвязи различных вариантов геометрии сердца суровнем NOx оказалось, что из всех типов ремоделирования миокарда левогожелудочка при наличии концентрической ГЛЖ у больных АГ отмечалисьстатистически значимо самые высокие средние концентрации NOx тогда как,больные АГ с нормальной геометрией сердца достоверно не отличались поуровню NOx от группы контроля.

По данным литературы концентрическаяГЛЖ считается наиболее неблагоприятным вариантом из всех типовремоделирования миокарда [101,117]. Полученные нами результаты, по103видимому, укладываются в концепцию отрицательной прогностическойзначимости повышенного уровня NOx. Одним из возможных объясненийэтих результатов может быть то, что развитие концентрической ГЛЖприходится на фазу компенсаторной гиперпродукции NO [108,115].На этапе формирования ГЛЖ при АГ, по-видимому, сохраняетсякомпенсаторная гиперпродукция NO, в отличии МАУ, при которой в нашемисследовании отмечалось достоверное снижение уровня NOx (рис.

57).Рисунок 57. Средние концентрации NOx в основной группе взависимости от наличия МАУ.По данным многочисленных исследований установлено, что МАУявляется одним из маркеров ЭД. Рядом авторов была продемонстрированапатогенетическая взаимосвязь между МАУ, СКФ и нарушением почечнойгемодинамики [42]. До настоящего времени остается неясным вопрос осостоянии нитроксидпродуцирующей системы эндотелия при почечнойпатологии. Мнения об изменении уровня NOx в больных с различнымизаболеваниями почек весьма противоречивы [47,49].Повышение концентраций NOх у больных с почечной патологиейописывают в основном при ХБП и ХПН, которые являлись критериямиисключения в нашем исследовании.Полученные результаты снижениясредних концентраций NOx у больных АГ с МАУ (рис.

58) возможнообусловлены другими патогенентическими механизмами формирования104почечной патологии. При детальном анализе обратило на себя вниманиеналичие ожирения различных степеней у большей части пациентов с МАУ(86%). Таким образом, ожирение могло внести вклад как в формированиенизкого уровня NOx, так и развитие МАУ, что описано в ряде литературныхисточников [47,144,210].Рисунок 58. Средние концентрации NOx в основной группе взависимости от наличия и отсутствия ГЛЖ и МАУ.Предположения о том, что отдельные факторы риска ССЗ оказываютразличное влияние на мужчин и женщин высказывалось как отечественными,так и зарубежными авторами [27,40,104]. В связи с этим представляетинтерес оценка уровней NOх у мужчин и женщин и их взаимосвязь сразличными факторами риска.В нашем исследовании были выявлены гендерные различия уровняNOx у больных АГ с различными факторами риска ССЗ. У мужчин с АГотмечались более высокие средние концентрации NOx, а у женщин - болеенизкие.

Эти результаты согласуются с данными зарубежной литературы,согласно которым у здоровых мужчин отмечались статистически значимоболее высокие уровни NOx, чем у женщин [89,104]. Однако, в данныхисследованиях не участвовали больные АГ, а также не оценивался вкладотдельных факторов риска ССЗ в гендерные особенности состояниянитроксидпродуцирующей системы эндотелия.105Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о том,что для мужчин наиболее значимыми, в отношении функциональногосостояния эндотелия являются гемодинамические факторы такие как:наличие и уровень артериальной гипертензии, наличие ГЛЖ, а для женщин –метаболические: ожирение, дислипидемия, гиперлептинемия, МАУ иуровень половых гормонов.

Определенный вклад делает и большаяраспространенность курения у мужчин [54].Обращает на себя внимание выявленный нами более высокий уровеньNOx у женщин с гипоэстрогенией. В задачи нашего исследования не входилотбор пациенток в постменопаузе. Обследованная нами группа представленапациентками с небольшим стажем АГ, находящимися в начале сердечнососудистого континуума. Дебют АГ чаще всего приходится на 4-5 декадужизни, а менопауза в России в среднем наступает в 51 год [37,53].Соответственно включенные в нашу выборку женщины находились восновной своей массе в периоде перименопаузы, когда начинается снижениерепродуктивной активности и индивидуальными темпами формируетсядефицит эстрогенов [37,132].При развитии АГ у женщин в перименопаузе особое значение имеетгормональный дисбаланс: уменьшение уровня эстрогенов, прогестерона идигидроэпиандростерона, увеличение синтеза андрогенов и кортизола,формированиеинсулинорезстентности,гиперинсулинемииигиперлептинемии в рамках менопаузального МС, а также активация САС иРААС.