Диссертация (Аритмогенная дисплазия правого желудочка - клинические формы болезни, значение сопутствующего миокардита, подходы к лечению), страница 5

[198]. Это связано с тем, что экспрессивность и пенетрантностьочень вариабельны, даже если речь идет о конкретной мутации, выявленной у различных членоводной семьи. Кроме того, по всей видимости, значительную роль в формировании фенотипаиграют различные факторы, такие как пол, возраст, физическая нагрузка, сопутствующиеинфекционные заболевания, гормональный фон, эмоциональный стресс [7, 182].Описано несколько случаев АДПЖ у моно- и дизиготных близнецов: у одного измонозиготных близнецов отмечалась развернутая клиническая картина АДПЖ, в то времякак у второго заболевание протекало совершенно бессимптомно; напротив, у обоихдизиготных близнецов отмечались клинические проявления [38].

Это говорит о том, чтоважен не столько сам генотип, сколько его реализация в конкретном организме привзаимодействии с факторами внешней среды.19Роль генетической диагностики велика в сомнительных диагностических случаях.Так, зачастую именно благодаря положительным результатам ДНК-диагностики пациентыпереходятизкатегории«возможного»или«вероятного»диагнозавкатегорию«достоверного» диагноза, что влияет на дальнейшую тактику ведения больного, вособенности на мероприятия, направленные на профилактику ВСС. Есть данные, что раннееи более значимое вовлечение в патологический процесс ЛЖ с развитием ХСН выявляетсядостоверно чаще у пациентов, у которых были обнаружены патогенные мутации[26, 179, 181].

Также описано, что у обладателей мутации в гене десмоплакина достоверночаще развивается систолическая дисфункция ЛЖ (40%) и ХСН (13%), нежели чем упациентов с мутацией в гене плакофилина [25, 151, 179].Для пациентов с мутацией в гене фосфоламбана характерно более позднее развитиеклинических проявлений, однако менее благоприятный отдаленный прогноз с большейчастотой развития дисфункции ЛЖ и ХСН.

Считается, что риск вовлечения ЛЖ и развитияХСН зависит от того, в каком гене локализована мутация. Напротив, отмечаются одинакововысокий риск развития жизнеугрожающих нарушений ритма и одинаковые показателивыживаемости у носителей одиночных мутаций, независимо от мутантного гена. Наличиеболее чем одной мутации ассоциировано с тяжелым клиническим течением.

Характерныболее раннее начало клинических проявлений и появление стойких нарушений ритма,большая вероятность появления устойчивой ЖТ/ФЖ, а также пятикратное увеличение рискаразвития дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, чем у тех, кто является носителемодной мутации [29].Были обнаружены и другие гено-фенотипические корреляции, однако их клиническоезначение до конца не изучено и в этой области требуется проведение дальнейшихисследований.1.3.3. Патофизиология АДПЖБлагодаря достижениям в исследовании генетики АДПЖ большинство автороврассматривает эту нозологию как «болезнь десмосом» [42, 130, 148, 166].Поскольку АДПЖ – генетическое заболевание и мутация имеется в ДНК каждогокардиомиоцита, возникает закономерный вопрос: почему в процесс вовлечен преимущественноПЖ? Вследствие миллионов сердечных сокращений происходит постепенное нарушениемежклеточных контактов, что, в свою очередь, приводит к разобщению кардиомиоцитов вобоих желудочках, но стенка ПЖ изначально значительно тоньше, чем стенка ЛЖ, и поэтомуболее чувствительна к разрывам межклеточных связей [130].

В области выносящего тракта,20верхушки ПЖ и в подклапанном пространстве ТК, где стенка ПЖ наиболее тонка ииспытывает значительную гемодинамическую перегрузку, миокард больше всего подверженописанным изменениям, что и является причиной существования так называемого«треугольника дисплазии» [10]. Что касается вовлечения в патологический процесс ЛЖ, то,помимо патологии десмосом, рассматривается еще несколько возможных механизмов: этоналичие сопутствующего миокардита, за счет чего ускоряется процесс фиброзно-жировогозамещения ЛЖ, а также сдавление ЛЖ значительно увеличенным ПЖ, в результате чегопроисходит снижение ФВ ЛЖ [86].Интенсивные физические нагрузки (в особенности, аэробные, такие как бег, велоспорт,горнолыжный спорт) способствуют увеличению ЧСС и усиленным сокращениям миокарда,что ведет к нарушению межклеточных контактов в более раннем возрасте [55, 130].

Крометого, ЛЖ и ПЖ по-разному реагируют на длительную интенсивную физическую нагрузку: так,полость ЛЖ уменьшается за счет гипертрофии, в то время как полость ПЖ увеличивается засчет повышенного венозного возврата [75]. Был продемонстрирован неблагоприятный эффектрегулярных физических нагрузок на степень клинических проявлений: у пациентов с АДПЖ,которые регулярно занимались спортом, симптомы заболевания появились в более молодомвозрасте, также в этой группе достоверно чаще наблюдались синкопальные состояния и ВСС,нежели у пациентов без регулярных физических нагрузок.

По данным различныхисследователей, более чем у 60% пациентов с АДПЖ ВСС наступает непосредственно вовремя или сразу после физических нагрузок [66, 74, 118, 194].Эти факты отчасти объясняют различную экспрессию мутантного гена даже у членоводной семьи с одинаковой верифицированной мутацией, а также значительное преобладаниев структуре заболеваемости мужчин (мужчины больше занимаются спортом), несмотря нато, что тип наследования АДПЖ преимущественно аутосомно-доминантный и ожидаемоесоотношение мужчин и женщин должно было бы быть 1:1 [130, 179].

Механизмнепосредственно фибро- и липогенеза в миокарде пациентов с АДПЖ до конца не ясен.Согласно последним данным, нарушения в структуре плакоглобина и десмоплакина ведут нетолько к нарушению структуры десмосом, но и к ошибкам в трансмембранной передачесигналов в кардиомиоцитах по путям Wnt и Hippo, что приводит к избыточномуобразованию фиброзной ткани и превращению прогениторных клеток в адипоциты вместозрелых крадиомиоцитов [94, 125].Граница участков фиброзно-жировой ткани и сохранного миокарда в ПЖ формируютсубстрат, создающий электрофизиологические условия для развития re-entry, лежащей воснове злокачественных аритмий [148]. Следует отметить, что десмосомы обеспечивают нетолько плотные межклеточные контакты, необходимые для нормального сокращения21миокарда, но и участвуют в процессе проведения электрического импульса посредствомвзаимодействия с Nav1.5 – альфа-субъединицей натриевых каналов [166].

В результате приуменьшении количества десмосом снижается интенсивность натриевого тока и замедляетсяпроведение электрического импульса, что, в свою очередь, также усугубляет электрическуюнеоднородность миокарда и ведет к нарушениям ритма [173].1.4. Клинические проявления АДПЖКлинические признаки АДПЖ в 80% случаев появляются в возрасте до 40 лет [95].Считается, что наиболее типичный возраст пациента на момент дебюта заболеваниясоставляет от 30 до 50 лет, а манифестация симптомов ранее 12 лет и позже 60 являетсякрайне редкой [71].Нередко первым и единственным проявлением заболевания является ВСС, котораяразвивается вследствие трансформации устойчивой ЖТ в ФЖ с последующей остановкойсердца [170].

До 6% случаев АДПЖ могут протекать абсолютно бессимптомно [147]. В связис этим особенно важной задачей является своевременное выявление заболевания на раннихстадиях у членов семей пациентов, внезапно умерших от АДПЖ [165].Наиболее частыми клиническими проявлениями АДПЖ являются перебои в работесердца (их испытывают более 67% больных, [147]). У этих пациентов регистрируется частаяжелудочковая экстрасистолия, эпизоды неустойчивой или устойчивой ЖТ с морфологиейблокады левой ножки пучка Гиса [147].

У трети пациентов отмечаются синкопальныесостояния, которые являются следствием устойчивой ЖТ. Как правило, эпизоды потерисознания связаны с физическими нагрузками и возникают во время или сразу после них[166]. Кроме того, на ЭКГ можно выявить полную (15%) или неполную (18%) блокадуправой ножки пучка Гиса (ПНПГ) (чувствительный, хотя и не специфичный признак),эпсилон-волну (до 30%), являющуюся высокоспецифичным признаком для АДПЖ, а такжеинверсию зубца Т в правых грудных отведениях в отсутствие блокады ПНПГ [80, 131].Обнаружение инверсии зубца Т в левых грудных отведениях, как правило, говорит ововлечении в патологический процесс ЛЖ [80].

Следует отметить, что нередко утренированных спортсменов изменения на ЭКГ могут отсутствовать вовсе [95]. При ЭКГвысокого разрешения у пациентов с АДПЖ с желудочковой тахикардией частота выявленияпоздних потенциалов желудочков (ППЖ) может достигать 50–80%. Частота обнаруженияППЖ напрямую зависит от степени выраженности фиброзно-жирового замещения ПЖ истепени снижения его ФВ [201].22Около четверти пациентов беспокоят боли в области сердца, не связанные сфизическими нагрузками [147]. Природа этих болей не совсем ясна, однако, возможно, уряда пациентов связана с пролиферацией t.medii коронарных артерий, вплоть до почтиполной окклюзии дистальных отделов сосудов. Это объясняет тот факт, что у некоторыхпациентов эти боли купируются приемом нитроглицерина [79].Признаки сердечной недостаточности (правожелудочковой или бивентрикулярной)имеются, по разным данным, у 7–49% пациентов [32, 71, 97, 108, 114, 132], причем самыйвысокий процент ХСН был получен на большой выборке, которая насчитывала 289пациентов [97].