Диссертация (Аритмогенная дисплазия правого желудочка - клинические формы болезни, значение сопутствующего миокардита, подходы к лечению), страница 12

Средний возраст пациентов на момент выполнениятрансплантации сердца составил 4014 лет, а возраст на момент дебюта заболевания – 2413лет. Однолетняя выживаемость после операции равнялась 94%. Выживаемость в течениевсего периода наблюдения за пациентами (в среднем 6,24,8 года) составила 88% [192].1.9.4. Возможности эпигенетической терапииВ 2014 г. впервые были опубликованы данные о разработках лечения АДПЖ,направленного на устранение последствий патогненных мутаций на биохимическом уровне(т.н. эпигенетической терапии) [100]. В основе лежит использование ингибиторов киназыгликоген-синтазы(GSK3β).Киназагликоген-синтазыпредставляетсобойферментвнутриклеточного регуляторного пути WNT, участвующий в каскаде фосфорилированияразличных белков, в частности β-катенина.

В результате фосфорилирования последнегозапускается процесс его деградации под воздействием убиквитина, вследствие чегонарушаетсяпроцессрегуляцииэкспрессиигенов,ответственныхзанормальноеформирование десмосомного комплекса [49, 100].В нескольких экспериментальных моделях АДПЖ с использованием рыбы-зебры имышей была наглядна продемонстрирована роль GSK3β в патогенезе этого заболевания.

Уздоровых особей GSK3β равномерно распределена в цитоплазме клеток, в то время как уживотных с АДПЖ отмечалось перераспределение этого фермента в область вставочныхдисков, которые и являются мишенью при АДПЖ [19, 49].Использование ингибитора GSK3β SB2 (полное название молекулы – SB216763) умышей с АДПЖ (были созданы линии с мутациями в генах плакоглобина, плакофилина и46десмоглеина) продемонстрировало уменьшение выраженности фиброза и воспаления вмиокарде, а также замедление процессов апоптоза. Клинически отмечались уменьшениеколичества ЖЭС, увеличение ФВ обоих желудочков и нормализация продолжительностикомплекса QRS, а также улучшилась переносимость физических нагрузок и увеличиласьвыживаемость мышей при интенсивных физических нагрузках на 70% [49].

Важно отметить,что хороший эффект наблюдался у всех мышей, получавших терапию SB2, независимо оттого, в каком гене десмосом была локализована мутация.В настоящее время подобные исследования находятся лишь на самых ранних стадияхразработки и, по всей видимости, специфические ингибиторы GSK3β не скоро будутприменены у пациентов с АДПЖ. Тем не менее есть надежда, что в дальнейшем присвоевременной диагностике АДПЖ использование эпигенетической терапии позволитпредотвратить прогрессирование заболевания и уменьшить выраженность уже имеющихсяклинических проявлений.***Такимобразом,насегодняобщепризнаннойявляетсягенетическаятеориявозникновения АДПЖ, в соответствии с которой в основе заболевания лежат мутации вдесмосомных и недесмосомных генах, ведущие к нарушению межклеточных контактов ифиброзно-жировому замещению миокарда ПЖ.

Граница между участками фиброзногозамещения и сохранного миокарда является субстратом для желудочковых нарушенийритма. Есть данные по отдельным гено-фенотипическим корреляциям, однако этот вопросзаслуживает более широкого рассмотрения, не изучались корреляции различных мутаций склиническими формами заболевания.Диагностика АДПЖ сложна и требует комплексного подхода. В настоящее времяиспользуютсякритерииэлектрокардиографических,TFC-2010:нааритмическихоснованиииструктурных,генетическихгистологических,признаковзаболеванияоцениваются большие и малые критерии, в соответствии с которыми выделяются разныестепени достоверности диагноза (достоверный, вероятный, возможный).

Чувствительность испецифичность любого признака не являются 100%, поэтому целесообразен поискдополнительных критериев АДПЖ.Одним из самых острых вопросов является роль миокардита при АДПЖ.Сопутствующий миокардит диагностирован у 40% пациентов с АДПЖ, частота выявлениякардиотропных вирусов миокарде достигает 60–100%. Есть мнение, что острый миокардитможет являться «горячей фазой» заболевания и наблюдается в дебюте АДПЖ. Такжесчитается, что наличие миокардита ассоциировано с более тяжелым течением АДПЖ и47развитием ХСН за счет прогрессирования фиброзно-жирового замещения миокарда.Природа миокардита (первичная или вторичная, аутоиммунная) и его роль в клиническомтечении и исходах заболевания неясны, отсутствуют сведения о лечении миокардита упациентов с АДПЖ.

Не разработаны принципы дифференциальной диагностики АДПЖ иизолированного миокардита, который может полностью имитировать клиническую картинуАДПЖ.ПредставленыимеющиесянасегодняшнийденьклассификацииАДПЖ.Классификация G. Fontaine создана на основе наблюдения за 4 пациентами, в ней не совсемясны взаимоотношения между предложенными клиническими формами, а также рольмиокардита при каждой из них. Во второй классификации выделялись правожелудочковые илевожелудочковые формы, однако отдельные подтипы АДПЖ представляли всевозможныеклинические состояния, в основе которых, согласно TFC-2010, может и не лежать АДПЖ, аналичие миокардита допускалось лишь при одной из левожелудочковых форм.

Ни одна изэтих классификаций не получила широкого применения в клинической практике, посколькуне определяет подходов к лечению.Освещены вопросы медикаментозного и интервенционного лечения пациентов сАДПЖ, в том числе первые и на сегодняшний день единственные Рекомендации по ведениюпациентов с АДПЖ от 2015 г. В настоящее время отсутствуют данные о подходах к лечениюпациентов с АДПЖ в зависимости от клинической формы болезни, нет рекомендаций повыбору конкретных антиаритмических препаратов, при выборе тактики лечения неучитывается отсутствие или наличие сопутствующего миокардита.Таким образом, цель настоящего исследования – установить основные клиническиеформы АДПЖ с учетом различного вклада генетических и воспалительных механизмов,частоту и роль сопутствующего миокардита, особенности дифференциальной диагностики,лечения и прогноза при каждом из вариантов болезни – представляется нам весьмаактуальной.48ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Критерии включения и невключения в исследование,критерии исключенияВ исследовании были выделены основная группа и группа сравнения. Обязательнымикритериями включения пациента в исследование, независимо от группы, были возраст старше18 лет и наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании, тексткоторого разработан автором и одобрен Локальным Комитетом по этике Первого Московскогогосударственного медицинского университета имени И.М.

Сеченова (протокол № 11-15от 16.02.2015 г., форма информированного согласия представлена в Приложении).В основную группу вошли пациенты с достоверным, вероятным или возможнымдиагнозом АДПЖ в соответствии с международными критериями диагностики 2010 г. [129],таблица 2 (см. в главе 1). Нами принято решение включать в исследование не только пациентов сдостоверным диагнозом АДПЖ, так как пациенты с вероятным и возможным диагнозом АДПЖтакже находятся в группе повышенного риска ВСС и нуждаются в наблюдении, в ходе которогостепень достоверности диагноза нередко изменяется в большую сторону.

Это происходит как всилу естественного течения заболевания (появляются новые критерии АДПЖ), так и в связи сгенетическим подтверждением диагноза.В группу сравнения включались пациенты, которые имели лишь отдельные критерииАДПЖ, недостаточные для постановки вероятного, возможного или определенного диагноза: частая правожелудочковая экстрасистолия (более 5000/сут.) и/или неустойчиваяправожелудочковая тахикардия при отсутствии очевидного структурного заболеваниясердца; устойчиваяправожелудочковаятахикардияприотсутствииочевидногоструктурного заболевания сердца; дилатация правого желудочка больше 35 мм по данным ЭхоКГ, при отсутствиипороков сердца, первичной легочной гипертензии и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).В исследование не включались пациенты, у которых имелся хотя бы один изследующих критериев:1) возраст младше 18 лет;2) беременность, кормление грудью;3) умственная отсталость, недееспособность;4) декомпенсированные психические расстройства;495) декомпенсированные врожденные пороки сердца с перегрузкой правых отделовсердца;6) тромбоэмболия легочной артерии;7) первичная легочная гипертензия;8) легочное сердце;9) несоответствие критериям включения в основную группу и группу сравнения.Критерии 5–8 были введены в связи с тем, что в результате перечисленных состояниймогут отмечаться значительная дилатация ПЖ со снижением его ФВ и нарушения ритма,которые удовлетворяют критериям диагностики АДПЖ, однако в основе этих измененийлежат другие заболевания.Единственным критерием исключения был отказ пациента от дальнейшего участия висследовании.2.2.

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование2.2.1. Основная группаВ основную группу вошло 54 пациента, средний возраст которых составил 38,7±14,1года (от 18 до 79 лет), 31 женщина и 23 мужчины (57,4% и 42,6%, соответственно). Среднийсрок наблюдения составил 21 [6; 60] мес. (от 1 мес.

до 19 лет). Достоверный диагноз АДПЖбыл установлен 34 пациентам (63%), вероятный – 18 (33,3%), а возможный – 2 (3,7%).Частота встречаемости больших и малых критериев АДПЖ у пациентов с различнойвероятностью диагноза представлена в таблице 3.Из больших ЭКГ-критериев наиболее часто отмечались нарушения деполяризации(наличие ɛ-волны) и реполяризации (негативные зубцы Т в правых грудных отведениях), а такжеЖТ типичной морфологии. Под ɛ-волной мы понимали дополнительную отрицательную волнусразу после окончания зубца S в отведениях V1–V2, которая воспроизводилась на повторныхЭКГ. У ряда пациентов мы наблюдали ее только в нижних отведениях (II, III, aVF), но кдиагностическим критериям этот признак не относили, а рассматривали лишь как проявлениевыраженных электрических изменений ПЖ. В случае, если изменения на ЭКГ не являютсятипичной ɛ-волной, однако есть основания предполагать у пациента АДПЖ, выполнялась ЭКГвысокого разрешения (ЭКГ ВР) с целью детекции ППЖ и оценивалась продолжительностьконечной активации QRS.