Автореферат (Функциональная неоднородность нейтрофилов и гормональный дисбаланс у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией)

На правах рукописиДуросова Полина АлексеевнаФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕОДНОРОДНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ И ГОРМОНАЛЬНЫЙДИСБАЛАНС У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ ИСИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20182РаботавыполненаучреждениивФедеральномгосударственномвысшегообразования«Ярославскийбюджетномобразовательномгосударственныймедицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучные руководители:доктор медицинских наук, доцентИльин Михаил Витальевичдоктор медицинских наук, доцентРоманова Надежда ВитальевнаОфициальные оппоненты:Козлов Иван Генрихович – доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Национальныймедицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России, лаборатория экспериментальной и клиническойфармакологии; заведующий лабораторией;Балмасова Ирина Петровна – доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО«Московскийгосударственныймедико-стоматологическийуниверситетим.А.И.Евдокимова» Минздрава России, лаборатория патогенеза и методов лечения инфекционныхзаболеваний, заведующая лабораторией.Ведущая организация: ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сыворотоким.

И.И. Мечникова»Защитасостоится«____»________2018г.в14.00часовназаседаниидиссертационного совета Д 208.040.08 в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им.

И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д.37/1 и насайте организации: https://www.sechenov.ru/Автореферат разослан «____» ____________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорКалюжин Олег Витальевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы диссертационного исследованияДиффузные болезни соединительной ткани объединяют достаточно большое числозаболеваний, из которых основными и наиболее распространенными являются системнаякрасная волчанка (СКВ) и системная склеродермия (ССД), обладающие выраженнымклиническим полиморфизмом (Маколкин В.И., 2012, Бурместер, Г. Р., 2018). Ранняясвоевременная диагностика дебюта этих заболеваний весьма затруднительна: начальныеклинические проявления их нередко схожи со многими распространенными внутреннимиболезнями.

Кроме того, существуют перекрестные формы СКВ и ССД, характеризующиесятяжелым течением и толерантностью к проводимой терапии. Уточнение механизмовразвития патологического процесса данных заболеваний позволит усовершенствоватьметоды диагностики и лечения (Сигидин Я.А., 2004, Мазуров В.И., 2017).Запоследнеедесятилетиенакопленобольшоеколичестводанных,свидетельствующих о важной роли нейтрофильных гранулоцитов в развитии аутоиммунныхзаболеваний (Глагольева Е.А., 2015, Тотолян А.А., 2000, Бешагина В.Н., 2010).Функциональная активность (ФА) нейтрофилов напрямую определяется продукцией имиактивных форм кислорода (АФК).

При исследовании функционального статуса изучаемыхклеток при СКВ и ССД установлено значительное усиление процессов кислородзависимогометаболизма (Эрдни-Горяева Н. Э., 2013). Чрезмерное производство АФК и изменениесостояния окислительно-восстановительного баланса вызывает неправильную активациюапоптоза и отсрочку элиминации апоптотических тел. Задержка удаления апоптотическихклеток может продлить взаимодействие между АФК и ядерными обломками и привести кпоявлению неоантигенных детерминант, которые впоследствии стимулируют формированиеширокого спектра аутоантител, усиливая тем самым воспаление и повреждение органов (PerlA., 2013).

Другим потенциальным источником аутоантигенов являются нейтрофильныевнеклеточные ловушки (НВЛ), которые состоят из хроматина и антибактериальныхферментов,произведенныхнейтрофилами,чтобызаманитьвловушкуиубитьболезнетворные микроорганизмы (Андрюков Б.Г., 2017).Имеются данные, что при различных заболевания осуществляющие однотипныефункции клетки одной популяции могут быть функционально неравнозначными, различаясьпостепенипроявлениянеспецифическойактивности,будучиморфологическинеразличимыми.

Функциональная неоднородность определяется по различной способностинейтрофилов к генерации АФК, взаимодействию с субстратом, способности к апоптозу,различной степенью экспрессии на мембране одинаковых рецепторов или наличием разныхрецепторов (Герасимов И.Г., 2006).4Известно, что метаболическая активность и апоптоз нейтрофилов регулируютсяполовыми гормонами. Женские половые гормоны в физиологических концентрацияхспособствуют увеличению внутриклеточной концентрации АФК.

При этом повышениеконцентрации эстрадиола сопровождается значительным снижением числа жизнеспособныхнейтрофилов (Ширшев С.В., 2008). Эстрадиол обладает антиоксидантными свойствами, атестостерон способствует снижению уровня апоптоза нейтрофилов (Лоткин Е.М., 2002). Втоже время механизмы влияния половых гормонов на метаболизм нейтрофилов до конца неизучены.Такимнейтрофилов,образом,выявлениеисследованиефеноменавзаимосвязеймеждуфункциональнойпоказателямиФАнеоднородностинейтрофиловиконцентрацией половых гормонов у больных СКВ и ССД представляется актуальнойпроблемой.Степень разработанности темы диссертационного исследованияВопросами распространенности, клинического течения, диагностики и вариантовлечения СКВ занимались В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев, А.А. Новиков, Е.Н.Александрова, Т.М. Решетняк (ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологииимени В.А.

Насоновой», г. Москва). Особенностями развития, клинических проявлений иаспектами лечения ССД занимались В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Н.Г. Гусева, Н.В. Бунчук(ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», г.Москва). Вопросы участия иммунологических факторов в развитии СКВ и ССД изучалисьО.А. Свитич (ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова», г. Москва), А.В. Власовой (ФБУН Московский научно-исследовательскийинститут эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, г.Москва), В.А. Романовым, Н.П.

Шилкиной, Н.И. Коршуновым, М.В. Ильиным, Н.В.Романовой (ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»Минздрава России, г. Ярославль). Фундаментальные и частные клинические аспектывлияния половых гормонов на патогенез и течение СКВ и ССД изучали: Н.Г. Клюквина(ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет)), З.С. Алекберова, М.Ю.

Фоломеев (ФГБНУ «Научно-исследовательскийинститут ревматологии имени В.А. Насоновой», г. Москва).Перечисленные научные школы не раскрывают взаимосвязи между различной ФАнейтрофилов и уровнем половых гормонов у больных СКВ и ССД. Таким образом,выбранная тема диссертационного исследования представляет интерес с точки зренияопределенияклинико-патогенетическогонеоднородности нейтрофилов.значенияфеноменафункциональной5Цель исследованияУстановитьклинико-патогенетическоезначениефеноменафункциональнойнеоднородности нейтрофилов и гормонального дисбаланса у больных системной краснойволчанкой и системной склеродермией.Задачи исследования1. Исследовать состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больныхсистемной красной волчанкой и системной склеродермией в зависимости от уровнябиоцидности клеток, указывающей на их функциональную неоднородность.2.

Выявить особенности функционирования нейтрофилов, обладающих низким,средним и высоким уровнем кислородзависимого метаболизма, при СКВ и ССД.3. Исследовать изменение концентрации половых гормонов в группах больных СКВ иССД с различной функциональной активностью клеток и установить наличие взаимосвязимеждуконцентрациейэстрадиола,тестостерона,коэффициентомэстрогениииинтенсивностью кислородзависимых реакций.4. Установить клинико-патогенетическое значение феномена функциональнойнеоднородности нейтрофилов у больных СКВ и ССД.5. Определить клинические и лабораторные факторы, обладающие наибольшимвлиянием на активацию нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с СКВ и ССД.Научная новизнаВ работе продемонстрировано наличие феномена функциональной неоднородностинейтрофилов у больных СКВ и ССД.

Исследовано изменение показателей биоцидностинейтрофилов в группах с высокой, средней и низкой ФА клеток в зависимости от возрастапациентов, формы и длительности заболевания, активности и характера теченияпатологического процесса при СКВ и ССД. Впервые на основании комплексногоисследованияустановленавзаимосвязьмеждупоказателямиэкспрессиифакторовокислительного стресса нейтрофилов и концентрацией половых гормонов у больных СКВ иССД. Впервые установлено клинико-патогенетическое значение феномена функциональнойнеоднородности нейтрофилов при СКВ и ССД.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные результаты позволяют уточнить механизмы развития СКВ и ССД в связис наличием феномена функциональной неоднородности нейтрофилов.

На основанииклинических и иммунологических методов исследования разработан комплексный,патогенетически обоснованный персонифицированный подход к больным СКВ и ССД, чтоспособствует оптимизации и повышению качества процесса диагностики. Показанацелесообразность включения хемилюминесцентного метода исследования ФА нейтрофилов6с определением степени биоцидной активности нейтрофилов в комплексное обследованиебольных СКВ и ССД, что дает дополнительную информацию об иммуновоспалительнойактивности и характере течения патологического процесса. Определена возможностьпрогнозирования повторной госпитализации больных СКВ и ССД с низкой ФА клеток наосновании определения КА ХЛлл и иХЛлн.Основные положения, выносимые на защиту1.