Диссертация (Статистическая теория структуры хроматина), страница 9
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Статистическая теория структуры хроматина". PDF-файл из архива "Статистическая теория структуры хроматина", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "физико-математические науки" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГУ им. Ломоносова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГУ им. Ломоносова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 9 страницы из PDF
Релаксация закольцованной цепи доминирует над релаксацией скелета кольца,как наиболее стабильной части конформации. Рассматривая диффузию элементарныхблобов через независимое движение ветвей вдоль скелета, была получена оценкавремени релаксации всей макромолекулы, как времени смещения центра масс нарасстояние порядка длины скелета:τ ~ τ0 (N/Ne)2+ρтогда коэффициент диффузии целого кольца оценивается как:D ~ De (N/Ne)2υ – ρ – 2,где De = Ne / τ0 – коэффициент диффузии элементарного блоба.Оценка среднего квадрата смещения мономера на раузовских временах ивременах, соответствующих смещению макромолекулы целиком, соответствует хорошоизвестным предсказаниям <r2(t)> ~ t 1/2 и <r2(t)> ~ t, соответственно.
На промежуточныхвременных масштабах, порядка τ0 < t < τ, где τ0 – раузовское время релаксацииэлементарного блоба, а τ – время релаксации кольца целиком, имеет следующий вид:<r2(t)> ~ t 2υ/(2+ρ)43то есть, в случае идеального дерева (υid=1/4, ρid=1/2):<r2(t)> ~ t 0.2Для отожженного дерева, в допущении компактного режима υ=1/3:<r2(t)> ~ t 0.26Необходимо отметить, что предсказанные для расплава колец режимы движенияне соответствуют диффузии, наблюдаемой в клетках эукариот <r2(t)> ~ t0.4[34].
Понашему мнению, это может быть связано с базовыми допущениями модели, а именно,предположении о неподвижном скелете кольца и сложенных вдвое вдоль скелетасубцепях макромолекулы.Теория динамики полимерных колец в расплаве получила развитие в работе [79],где авторы отошли от представления расплава как стационарной решетки зацеплений,показав, что эффективная трубка топологических ограничений непрерывно растет современем до достижения диаметра равного размеру характерной петли. Размерхарактерной петли в конкретный момент времени t определен как сегмент цепи, которыйза время t переместился на расстояние равное собственному размеру. Для структуры сфрактальной размерность df = 3 были получены оценки для времени релаксации τrelax ~N7/3и коэффициента диффузии в трехмерном пространстве D ~ N–5/3, что также былоподтверждено в компьютерном эксперименте.1.2.5.
Метод диссипативной динамики частиц (Dissipative Particles Dynamic)Существует широкий набор методик, применяемых для моделирования динамикиполимерных структур. В данной работе мы будем рассматривать плотные полимерныесистемы, в которых удобно применять метод диссипативной динамики частиц(Dissipative Particles Dynamic).Рассмотрим макромолекулу в контексте модели бусинок на нити. Уравнение движениедля каждой из частиц имеет вид:dri/dt = υi , d(miυi)/dt = fi ,fi = Σi ≠ j (Fijb + Fijc + Fijd + Fijr),где ri, mi, υi – координата, масса и скорость i-ой частицы соответственно. fi – сила,действующая на частицу, разложим её на компоненты:Fijb – сила, обусловленная действием на частицу ближайших вдоль по цеписоседей:Fijb = – K(rij –l) drij/rij,44где K – жесткость связи.
В случае если i и j не связаны – Fijb = 0;Fijc – характеризует потенциал отталкивания между частицами:Fijc = aij (1– rij) drij/rij , при rij ≤ 1,Fijc = 0, при rij > 1,здесь aij – максимальная сила отталкивания между частицами i и j, котораядостигается в случае ri = rj;Fijr – случайная силу, обусловленную температурным движением частиц;Fijd – диссипативная сила трения об окружающую среду.Было показано, что результаты DPD-моделирования хорошо согласуются как соскейлинговой теории полимеров, так с динамикой Рауза [80,81].Использование слабого объемного потенциала и потенциала связи приводят ктому, что связи, формально, оказываются фантомными и могут проникать друг черездруга в трехмерном объеме.
Фантомная природа связей не влияет на свойстваравновесного состояния (например, на статистику радиуса инерции или фазовоеповедение системы), а также существенное уменьшает время релаксации системы.Однако исследование динамических свойств, таких как коэффициент диффузии иливлияния топологических ограничений на поведение рассматриваемого объекта, требуютвведениядополнительнойсилы,препятствующейсамопересечениюсвязейвмакромолекулах. Эта сила, как правило, имеет громоздкий вид и существенноувеличивает затраты на численный счет. В работе [82] описан метод заданиянефантомности цепей в DPD-моделировании без введения дополнительных потенциалов.Идея базируется на геометрических соображения: если две произвольные частицы немогут подойти друг к другу ближе чем rmin/2, то каждый элемент системы будет иметьэффективный радиус равный rmin/2.
Если также предположить, что каждая связь имеетмаксимальную длину lmax, то условие нефантомности цепи будет иметь вид 21/2 rmin > lmax.Не смотря на то, что частицы в DPD-моделировании формально задаются какточки, они обладают исключенным объемом, в связи с действием отталкивающегопотенциала величины aij. Аналогичным образом, существование потенциала связи междумономерами приводит к некоторой максимальной длине связи.45Глава 2. Складчатая глобула, как результат иерархическойконденсации полимера.2.1.ВведениеЭкспериментальным результатом, положенным в основу гипотезы о том, чтопространственная организация хроматина имеет структуру, близкую к складчатойглобуле, является измерение зависимости средней вероятности пространственногоконтакта между регионами макромолекулы от расстояния между ними вдоль по цепи[29].
Данная характеристика была получена благодаря современной методике Hi-Cзахватахромосомнойконформации.Однакокартывнутрицепныхконтактов,являющиеся непосредственным продуктом Hi-C экспериментов, усредненные поотдельно взятой хромосоме, помимо спада вероятности контакта, обладают широкимнабором особенностей характеризующих пространственную архитектуру хроматина. Этосвидетельствует о консервативности хромосомной укладки и является ценнымисточником данных для исследования взаимодействий элементов генома.В данной главе будет предложена разработанная нами статистическая модель,объясняющая особенности карт внутрицепных контактов, полученных методом Hi-Cзахвата хромосомной конформации.
В основу модели легли два базовых предположения:во-первых, состояние, в котором находится исследуемый объект, есть результатиерархической компактизации макромолекулы, о чем говорит структура контактныхкарт; во-вторых, гипотеза о гетерополимерности цепи, согласно которой мономеры,представляющие из себя сегменты хромосом, по-разному взаимодействуют между собойи распределены вдоль макромолекулы в некотором порядке, консервативном дляконкретной хромосомы. То есть, гипотеза состоит в том, что наблюдаемые вэксперименте Hi-C карты являются результатом статистического усреднения для всехвозможныхспособовиерархическойкомпактизациигетерополимеройцеписфиксированной мономерной последовательностью.Мы выделяем три основные особенности тонкой структуры карт контактов:доменная организация матрицы контактов как чередование участков с повышенной ипониженной интенсивностью цвета; иерархическая внутренняя структура таких доменов;а также крупномасштабная компартментализация матричных сегментов.
Будет показано,что существование фиксированной первичной структуры макромолекулы наряду с46иерархическим характером коллапса способны объяснить эти особенности. Нами будетпродемонстрировано, что зависимость вероятности контакта мономеров от расстояниямежду ними вдоль по цепи также соответствует наблюдаемой в эксперименте. Такимобразом, построенная модель является еще одним доказательством теории об упаковкехромосом в складчатую глобулу.Рис. 2.1. (а-в) Тонкая структура карт внутри-цепных контактов хромосом человека: (а)хромосома 3; (б) хромосома 7; (в) хромосома 13.
(г) уменьшение средней вероятностиконтакта при удалении от главной диагонали для матриц (а-в).472.2.Тонкая структура карт внутрицепных контактов хромосом эукариотКак обсуждалось в разделе 1.1.2.2, одним из наиболее эффективных методовисследованиявнутреннейструктурыхромосомоказалсяметодHi-Cзахватахромосомной конформации. Метод дал возможность оперировать огромным наборомданных о пространственных контактах хромосомных регионов, что позволилоспрогнозировать трехмерную структуру генома.Экспериментальные Hi-C карты, полученные для различных организмов [29,8385] (несколько примеров приведено на Рис.2.1а - Рис.2.1в), демонстрируют обилиеструктурныхособенностейвширокомдиапазонемасштабов.Какправило,исследователи обращают внимание на зависимость средней вероятности контакта, P(s),между двумя участками хромосомы от расстояния между ними вдоль по цепи, s, которая,в случае Hi-C карт, построенных для клеток эукариот, уменьшается с ростом s по законуP(s) ~ 1/s, как видно из Рис.2.1г [29].Помимо спада средней вероятности контакта, Hi-C карты имеют богатую тонкуюструктуру, которую легко наблюдать при увеличении сегмента карты, как показано наРис.2.1в.