Диссертация (1104904), страница 11

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 11)

Соответственный статистический вес контакта между iи j определяется как:wi , j ( )  e  Ei , jPi ,strj  (1  Pi ,strj )(2.2)где Ei,j – энергия контакта между мономерами, определенная в уравнении (2.1). Pi ,strj –первичная (структурная) вероятность контакта между двумя элементами цепи,объединяемыми в иерархический домен, β – обратная температура.52Рис. 2.3. (а) Древо-подобная организация доменов при иерархической конденсацииполимера; (б) блок-иерархическая матрица Паризи для вероятности контактамономеров в глобуле, полученной в рамках конденсации (а); (в) пример гетерополимерасо случайной последовательностью звеньев; (г) гетерополимер, полученный из (в),заменой одного из звеньев на случайный мономер (замена введена с целью учестьконтакты цепи с окружающими цепями в расплаве); (д) матрица энергий контактовдля структуры, заданной в (г); (е) несколько вариантов конденсации полимера сзаданной первичной структурой на иерархическом дереве; (ж) статистические весаконтактов между мономерами, полученные суперпозицией матриц (б) и (д).53Энергия взаимодействия мономеров, не находящихся в контакте друг с другом,принимается равной нулю по определению.

Структурная вероятность является функциейλi,j и, в предположении абсолютной компактности упаковки, средне-полевая теория даетследующую оценку её величины:Pi, j ~ V –1(λi,j) ~ p–λij(2.3)где V(λi,j) – объем домена, который для пространство-заполняющей структуры прямопропорционаленчислусуб-единиц,входящихвеёсостав.Коэффициентпропорциональности для уравнения (2.3) может быть включен в определение Ei,j. Такимобразом, не ограничивая общности, мы можем полагать Pi ,strj  p i , j. Этот результатосновывается на том, что конформация цепи принята за пространство-заполняющую: вобщем случае Pi ,strj  pi , j, где α < 1 для существенно перекрывающихся доменов (чтонекорректно с физической точки зрения, так как предел N  ∞ не соответствует условиюисключенного объема) и α > 1 для набухшей глобулы без самопересечений.

На Рис. 2.3би Рис. 2.3д изображены иерархические матрицы, подобные матрицам Паризи P сэлементами Pi ,strj и матрица E с элементами Ei,j для некоторой цепи с фиксированнойпервичной последовательностью.2.3.2. Карты контактов, как результат усреднения по ансамблюДля усреднения по реализациям процесса складывания мы используемполимерную цепь с фиксированной последовательностью звеньев и рассматриваем всевозможные пути её упаковки в иерархические структуры. Геометрия дерева складыванияфиксирована, цепь заполняет все вершины последовательно, таким образом, чтосуществует только один параметр при задании положения цепи в основании дерева – этокоордината вершины, в которую попадает первый мономер цепи (дерево складыванияприведено на Рис. 2.3е).

Изменение позиции первого мономера влечет за собойциклический сдвиг всех мономеров в основании дерева: i  i + m (mod pλmax), i =1,2,…,N, где N – длина цепи. В этом случае, в роли параметра, определяющегоконкретную конфигурацию упаковки, выступает сдвиг m. На Рис.

2.3е представленыпримеры, соответствующие m = 0 и m = 3.Определим статистический вес конкретной реализации упаковки. Пусть всеконтакты внутри складок формируются независимо, то есть, все корреляции приформировании контактов уже заложены в геометрию дерева. Тогда суммарный54статистическийW (m) pmaxi , j 1,i jвведемвесможетбытьзаписанкакwi , j ( m) .

Веса ѡi,j (i, j = 1… N < pдополнительноеусловиенаконтактпроизведениеλmaxотдельныхвесов) заданы уравнением (2.2). Далеемеждускладкойи«внешнимпространством», то есть на контакт мономера с сегментом одной из окружающих цепей,так как, в рамках текущего рассмотрения, применительно к внутриядерной архитектуре,рассматриваемая хромосома находится в окружении других хромосом. Для учетауказанного эффекта мы вводим средне полевое взаимодействие между мономерамирассматриваемой цепи и среднестатистическим звеном соседней цепи, которое задаетсяаналогично уравнению (2.2), для j > N:q  u(1  q), когда i  звено типа AEi , j   (1  q)  qu, когда i  звено типа B(2.4)здесь q – это средняя доля мономеров типа A. Суммарная частичная функция,соответствующая всем возможным реализациям упаковки имеет вид:Zpmax 1(2.5)W (m)m 0Вероятность контакта для каждой пары мономеров, i и j, согласно равновеснойстатистической механике, будет записана как [89]:N 1 Ee i , j Pi ,strj (m)W ( m)Pi , j     Ei , j strZePi , j (m)  (1  Pi ,strj (m))m 0(2.6)где первый множитель определяет термодинамическую вероятность конкретнойреализации иерархической упаковки, а второй задает вероятность контакта мономеров вэтой реализации.

Значение Pi,j , определяемое в уравнении (2.6) – вероятность контакта,которая соответствует значениям, наблюдаемым экспериментально на Hi-C картах.В пределе высоких температур, когда β  0, из уравнения (2.2) получаем ѡi,j = 1,все Pi,j есть средние Pi ,strj по циклическим перестановкам проходящим вдоль основаниядерева Кейли. При усреднении Pi,j зависит только от s = |i – j|, и в пределе N >> 1 будетиметь вид P(s = |i – j|) ~ s-γ. Рассмотрим значения P(s) для s = pm, где m =0,1,2… Пустьтакже N будет представимо в виде N = p M, тогда:( p m ) N M m (1  p ) 1 pi p (i m )N  1 i 1Cp  m(2.7)где C = [p2(1+p)] -1. Последнее выражение верно при (M – m) >> 1.

Поскольку pm = s,получаем P(s) ~ s-1, что является следствием приближения абсолютной компактности55структуры: складки иерархического уровня m имеют объем в pm раз превышающийобъем первичной складки, в то же время, складка содержит ровно s = pm соседних вдольпо цепи мономерных звеньев. Этот подход приводит (при β  0) к следующейзависимости средней вероятности контакта от расстояния вдоль цепи P(s) ~ s–1.Таким образом, в качестве входных данных для нашей модели выступаетгетерополимер с некоторой фиксированной первичной структурой, а также трипараметра: (i) число подскладок, p, заключенных в складке следующего уровня (этотпараметр является количественно важным, однако не влияет на итоговую структурукарты контактов), (ii) соотношение, u, энергий контакта между мономерами A-B и A-A /B-B, и (iii) обратная температура, β, которая регулирует уникальность упаковки: для β 0 все возможные пути конденсации эквивалентны и дают одинаковый вклад в итоговуювероятность контакта, в то время как при β  ∞ определяющий вклад вносит упаковка снаименьшей энергией.562.4.Результаты и обсуждениеНа Рис.

2.4, Рис. 2.5 приведены примеры матриц контактов, сгенерированные врамках предложенной нами модели. Для демонстрации независимости среднейвероятности контакта от мономерного состава были сгенерировали случайныемарковские гетерополимерные последовательности длины N = 150 мономеров сразличными средними длинами блоков (средние длины блоков A и B – равны, такимобразом, доля звеньев A будет составлять q = 0.5). Параметры u = 0.25, β = 0.25 и p = 2 –одинаковы для всех последовательностей. Можно видеть, что итоговые матрицыконтактов сильно зависят от первичной структуры цепи, однако закон снижения среднейвероятности контакта, как функции расстояния между мономерами вдоль по цепи, s,сохраняется неизменным для выбранных последовательностей, как показано на Рис. 2.4г.Рис. 2.4.

(а-в) зависимости вероятности контакта для иерархически сколлапсированныхскладчатых глобул длиной по N=150 мономеров с различной средней длинойгомополимерных блоков: 10 (а), 3.33 (б) и 12.5 (в) , параметры u=0.25, b=0.25, p=2 –фиксированы; (г) сравнение среднего спада вероятности контакта для матриц (а-в) сзаконом 1/s.57На Рис. 2.5а - Рис. 2.5в демонстрируется зависимость вида матрицы контактов от β дляцепей длины N = 150 мономеров со средней длиной блока 12.5 и u = 0.25.

При этомможно наблюдать последовательную деградацию блок-иерархической структуры сувеличением температуры. На Рис. 2.5г показано, что закон снижения среднейвероятности контакта, практически, не зависит от температуры.Напомним, что экспериментальные Hi-C карты для каждой из хромосомпредставляют из себя усреднение контактных карт для ансамбля различных упаковокцепи, (~1 млн.

реализаций). Исследуя Hi-C карты для набора различных хромосом можнозаметить, что иерархическая структура не всегда хорошо видна: для части хромосом онасильно смазана. Мы считаем, что иерархическое складывание структуры, в рамкахконцепции складчатой глобулы, напрямую связано с уникальностью упаковкихроматина.Рис. 2.5. (а-в) зависимости вероятности контакта для иерархически сколлапсированныхскладчатых глобул длиной по N=150 мономеров для разных величин обратной58температуры b при фиксированной первичной структуре: b=1 (а), b=0.25 (б) и b=0.1 (в),параметры u=0.25, p=2 – фиксированы; (г) сравнение среднего спада вероятностиконтакта для матриц (а-в) с законом 1/s.В результате, мы пришли к выводу о том, что смазывание матрицы контактов дляупаковки конкретной цепи играет такую же роль, как перекрывание реализаций встатистической теории случайных гетерополимеров с фиксированной первичнойструктурой [90].

Для обоснования этого утверждения, обратимся к работе [91]. В теорииспиновых стекол перекрытие двух чистых состояний α и β характеризуется матрицейNq  N 1  mi mi , где mi (или mi ) – намагниченность состояния α (или β) в точке i.i 1Вероятность Q(q), иметь перекрытие q для любой пары состояний α и β в системе:Q(q)  QQ  (q q ) , где Qα – вероятность состояния α. Аналогично можно ввести ,перекрывание, q, двух соседних матриц (матриц контактов для двух конкретныхреализаций), P (состоящую из элементов Pi, j ) и P (состоящую из элементов Pi ,j ), дляиерархически упакованной цепи с фиксированной первичной последовательностью вансамбле из M таких матриц.

Перекрытие q можно определить как скалярноепроизведение пары матриц, усредненное по ансамблю, q  M 1  P P . Скалярное произведение матриц, <PαPβ>, может быть составлено с использованием сингулярногоразложения [92], означающего, что матрица Pβ раскладывается по базису Pα. Конечно,составление такого перекрывания, q возможно только в рамках численной модели.Тонкая структура матриц контактов, полученных в рамках предложенной намимодели,повторяетособенностиHi-Cматриц,построенныхпореальнымэкспериментальным данным, как видно из сравнения Рис.

2.1 с Рис. 2.4 и Рис. 2.5.Заметим, что компартментализация матриц (крупная блочная структура), согласнорассмотренному представлению, определяется на уровне первичной структуры полимера(в то время как в [72] компартментализация объясняется гетерополимерной структуройна масштабах сравнимых с длиной самой цепи). Действительно, конфигурация крупномасштабных блоков сильно зависит от упорядоченности последовательности мономеров.В случае равномерного распределения мономеров разного типа вдоль по цепи всекомпактные конфигурации будут иметь одинаковые больцмановские веса, то есть будутвырождены.

Характеристики

Список файлов диссертации