Диссертация (Химический состав и биологическая активность гидрофильных фракций из соцветий бархатцев распростертых), страница 3

Они обладают широким спектромфармакологическойактивности,включающимвсебя:антиоксидантную,противовирусную, гипогликемическую, иммуномодулирующую активность [110].С точки зрения практического использования флавоноидов, наибольший интереспредставляют их антиоксидантные свойства [89,94].Кроме того, многие представители этого класса способны действовать вкачестве агентов, предотвращающих или тормозящих образование опухолей,укрепляющих кровеносные сосуды, защищающих печень и желудочно-кишечныйтракт, стимулирующих работу мозга и сердца [51,71].Флавонолы – кемпферол, лютеолин, кверцетин, мирицетин, содержащие отдвух до шести фенольных OH-групп, в 2-4 раза превосходят Тролокс поспособности ингибировать перекисные радикалы [89].Известно, что кверцетин и лютеолин на одинаково высоком уровнеспособствуют обезвреживанию пероксида водорода, ингибируют генерациюсупероксидного анион-радикала, который играет ключевую роль в образованиидругих активных форм кислорода, и угнетают перекисное окисление липидовмембраны [3,20,51,129].Многочисленные экспериментальные исследования позволили определитьнаиболее важные для антиоксидантной активности структурные фрагментыфлавоноидов: во-первых, это наличие орто-дигидроксигрупп в положениях C3' иC4', что представляют собой наиболее предпочтительную мишень для атакирадикалов.

Во-вторых, это система, включающая виниленовую группу вположении С2–С3 и карбонил в положении C4, которые вместе с ароматическимядром «B», по существу, составляют главную цепь сопряжения в флавонах,флавонолах и халконах. Именно главная цепь сопряжения ответственна запередачу электронных эффектов от кольца «B» к хромоновому ядру. В-третьих,наличие гидроксигрупп в положениях С3 и С5 совместно с карбонильной группой15в положении С4 обеспечивают эффективное связывание ионов железа (Fe3+) иингибирование образующихся радикалов в реакциях разложения гидроперекисей[89].Благодаря сбалансированной работе ферментативного и неферментативногозвенаантиоксидантнойсистемывздоровоморганизмеподдерживаетсяинтенсивность перекисного окисления липидов и уровень свободно-радикальныхи перекисных форм кислорода.Таким образом, флавонолы благодаря перечисленным выше трем важнымдля антиоксидантного действия структурным группировкам, как правило,проявляют наиболее высокую антиокислительную активность в исследованиях invitro [7,89].1.2 ЭндотелиопротекторыИзвестно, что эндотелиальная дисфункция является одной из основныхпричин развития практически всех сердечно-сосудистых заболеваний.

Этоуниверсальный патофизиологический процесс, с которым в той или иной мереассоциирован целый ряд заболеваний, в том числе и социально значимых, такихкак атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушениемозгового кровообращения [123].При срыве эндотелиального механизма регуляции мозговой гемодинамикисмещается равновесие в системах «вазодилататоры – вазоконстрикторы» и«антиагреганты – проагреганты», как следствие наблюдается сдвиг сосудистоготонуса в сторону вазоконстрикции и возрастает тромбогенный потенциал крови,что может усугубить течение ишемического инсульта. Нормальное состояниеэндотелия мозговых сосудов, напротив обеспечивает равновесное состояние вперечисленных системах (вазодилатирующая и антитромботическая функцииэндотелия), обеспечивая тем самым адекватное кровоснабжение головного мозга[39].Однойизмногочисленныхобластейпримененияполифенольныхсоединений является коррекция эндотелиальной дисфункции [122].

Известно, что16вэтиопатогенезесвободнорадикальныхдисфункцииэндотелияпроцессовссосудовлежитгипрепродукциейинициациятоксическогопероксинитрита [118].Патогенетические факторыприводят к дисбалансу между про- иантиоксидантами в организме, что приводит к увеличению количества свободныхрадикалов и, как следствие, к избыточному накоплению токсичных продуктов.Предупредить или замедлить, к примеру, развитие сосудистых осложнений присахарном диабете можно с помощью антиоксидантной терапии [14,19,68,98].Причиной сосудистых осложнений при сахарном диабете являетсяразвивающаяся эндотелиальная дисфункция, при которой отмечаются нарушенияв системе синтеза и доступности оксида азота (II) [97,100,140,142].Оксид азота (II) образуется в клетках эндотелия кровеносных сосудов,фагоцитах, нервных клетках и других в процессе окисления L-аргининамолекулярным кислородом с участием гемсодержащих ферментов, называемыхNO-синтазами (NOS).

Из NO образуется нитроксильный радикал, которыйявляется «фактором релаксации» эндотелия. Он играет ключевую роль врегуляции тонуса сосудов, и нарушение его метаболизма приводит к гипертониии болезням, связанным с нарушением кровяного давления [16].Регулирование синтеза NO осуществляется NO-синтазой, для которойизвестнытриизоформыNOS-1(нейрональнаяилиnNOS),NOS-2(макрофагальная или iNOS), NOS-3 (эндотелиальная или eNOS) [64,95].Все изоформы NOS участвуют в образовании оксида азота (II), но каждая изних имеет свои свойства в локализации, механизмах действия, а также вбиологическом значении для организма [16,137].С одной стороны, молекула оксида азота, продуцируемая под влияниемiNOs, находясь в макрофагах, обеспечивает антимикробный эффект.

С другойстороны, превращаясь в пероксинитрильный радикал, участвует в разрушенииβ-клеток поджелудочной железы [95].Под влиянием eNOS образуется оксид азота (II), который обладаетвазодилатирующими свойствами, регулирует тромбообразование и адгезию17тромбоцитовкповерхностисосудовзасчетподавлениядействиявазоконстрикторов, вследствие чего улучшается кровоснабжения в ране. Блокадаэндотелиальной NO-синтазы, а также нарушения в работе NO-системы вызываютснижение показателей микроциркуляции в поврежденной области [71].Известно, что флавоноиды – кверцетин, гесперидин, флавицин – способныопосредованно влиять на выработку эндогенного оксида азота (II), улучшатьвазодилатирующую и антитромботическую функцию эндотелия, реологию кровии микроциркуляцию, оказывать стимулирующее влияние на ангиогенез иколлагенообразование в ране, вследствие чего будет ускоряться заживление ран.Изучено положительное их влияние на углеводный и липидный обмен уживотных с экспериментальным сахарным диабетом [97,141,143].Помимо непосредственно цитотоксических свойств, свободные радикалымогутпривлечьразличныевоспалительныемедиаторы,способствуяпролонгированию воспалительной реакции и повреждению тканей.

Флавоноиды,в данном случае, ингибируют липоксигеназу, что сокращает сроки воспаления враневых зонах [89].Флавоноиды обладают комплексной фармакологической активностью,способностью влиять на различные звенья развития эндотелиальной дисфункции:на систему синтеза, выделения и биодоступности NO, гемореологическиепараметры крови, липидный и углеводный обмен, воспаление, пролиферацию[71].Применение флавоноидов как антиоксидантных и эндотелиопротекторныхсредств перспективно при лечении ран, поскольку они способны стабилизироватьпродукцию эндогенного оксида азота конститутивной формой синтазы идополнительно препятствовать повышенному образованию свободных радикалов[63,123].Преимуществабиологическиактивныхвеществрастительногопроисхождения очевидны по многим причинам, поэтому поиск среди нихэндотелипротекторов является перспективным направлением в области фармациии медицины.18Учитываявышесказанное,бархатцыраспростертыеявляютсяперспективным источником флавоноидов, содержащих 2 высокоактивныхпроизводных флавона – патулетин и патулитрин.Флавоноиды соцветий бархатцев ингибируют воспаление, экспрессиюиндуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), простаноидов и лейкотриенов, атацже других медиаторов воспалительного процесса (некоторых цитокинов ихемокинов) [130,141].Намоделиоценкиантиоксидантногодействияс1,1-дифенил-2-пикрилгидразилом патулетин и патулитрин проявили выраженные акцепторныесвойства к свободным радикалам [133].Исследования последних лет показали иммуномодулирующее действиепатулетина, в частности, в отношении ФНО-α (фактора некроза опухоли).

Крометого, выявлена противоартритная активность, за счет влияния на продукциюпротивовоспалительных цитокинов [84].Таким образом, существующая информация о химическом составе соцветийбархатцев распростертых позволяет использовать их в качестве сырья дляполучения субстанции, обладающей эндотелиопротекторной активностью.19Выводы по обзору литературы1. Соцветиябархатцевбиологическираспростертыхактивныхвеществ,являютсявценнымосновном,источникомфлавоноидов.Этоподтверждается результатами многих работ, посвященных изучению, какхимического состава, так и фармакологической активности различныхфракций и выделенных индивидуальных веществ.2.

Изучен состав различных фракций из цветков бархатцев: CO2-экстракта,извлечения, полученного экстракцией сырья спиртом этиловым 70%,хлороформного извлечения, суммы полифенолов. Доказано, что очищенныйкомплекс флавоноидов, содержащий в основном флавоноид патулетин,проявляет гепатопротекторное действие. На основании этих исследованийбыла разработана технология получения капсул, содержащих 70% сухойэкстракт цветков бархатцев и кверцетин с оптимальной дозировкой обоихкомпонентов,аФармакологическитакжепредложеныдоказано,чтометодикиполученныеихстандартизации.капсулыполностьюпредотвращают активацию перекисного окисления липидов в печени при еепоражении тетрахлорметаном.3.

В связи с этим представляется интерес изучить химический состав ифармакологическуюактивностьизвлеченияизсоцветийбархатцев,полученного экстракцией спиртом этиловым 40%.4. По данным литературы установлено, что практически все сердечнососудистые заболевания в большей или в меньшей степени связаны сэндотелиальной дисфункцией. Поэтому создание препаратов, обладающихэндотелиопротекторнымсвоевременным.действием,представляетсяактуальными20Глава 2 Изучение химического состава извлечения из соцветий бархатцевраспростертых (Tagetes patula L.), полученного экстракцией сырьяспиртом этиловым 40%2.1Обсуждение результатовИсходное сырье – соцветия бархатцев распростертых сорта «Carmen» былисобраны в сентябре 2016 года в ботаническом саду Пятигорского медикофармацевтического института – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ МинздраваРоссии.Нами изучено суммарное содержание антиоксидантов в спирто-водныхизвлеченияхизсоцветийбархатцевраспростертых.Установлено,чтомаксимальным антиоксидантным действием обладает извлечение, полученноеэкстракцией сырья спиртом этиловым 40%.Параллельно с этим проводился фармакологический скрининг извлечений,который подтвердил, что выраженной антиоксидантной, ранозаживляющей иэндотелиопротекторной активностью обладает извлечение, полученное спиртомэтиловым 40% [24,117].Поэтому все последующие исследования с целью определения основныхгрупп биологически активных веществ проводили с извлечением, котороеполучали экстракцией сырья спиртом этиловым 40% на водяной бане в колбе собратным холодильником (кратность экстракции – 3, продолжительность – по 1часу).