14_10-Hetero (Раздаточный материал (методички) по органической химии), страница 5

Атака электрофила по С-6 дает катион, для которого нет подобной стабилизации.

Реакции нитрования и сульфирования проходят с катионами хинолиния и приводят к продуктам замещения атомов водорода в бензольном кольце молекулы хинолина.

Реакции нуклеофильного замещения

Аминирование хинолина (реакция Чичибабина) можно проводить действием амида бария. При нагревании хинолина с измельченным амидом натрия в диметиланилине при 110С, как это проводят в случае пиридина, приводит к 2-аминохинолину с низким выходом.

При пониженных температурах аминирование можно осуществить также амидом калия в жидком аммиаке.

При присоединении алкильных и арильных реактивов Гриньяра и алкил- и ариллитиевых соединений к хинолину образуются дигидропроизводные, которые можно выделить и охарактеризовать. Окисление таких аддуктов приводит к 2-замещенным производным.

Селективное нуклеофильное замещение атома хлора в положении С-4 пиридинового кольца протекает по механизму присоединения–элиминирования.

Для гидроксилирования хинолина используют нагревание с сухим гидроксидом калия. Продуктом реакции является хинолон-2.

Реакция окисления бензольного кольца хинолина

Реакция восстановления пиридинового кольца хинолина

Свойства производных хинолина с алкильными заместителями

в положениях С2 и С4

Алкильные группы в положениях С2 и С4 хинолина могут быть депротонированы под действием сильных оснований. Это связано с тем, что отрицательный заряд на карбанионе может быть делокализован (как и в случае пиридина) с участием электроотрицательного атома азота.

53. Реакция нитрования в предложенных условиях дает смесь 5- и 8-нитрохинолинов (см. № 52). После разделения этих изомеров для синтеза 5-бромхинолина нужно провести восстановление 5-нитрохинолина до 5-аминохинолина (А), а затем его диазотирование и замену диазогруппы на бром реакцией Зандмейера.

Прямое бромирование хинолина приводит к смеси трех соединений.

54. Синтез 4-гидрокси-2-метилиндола (А) по Фишеру из 3-гидразинофенола и ацетона. Синтез Фишера представляет собой конденсацию арилгидразинов с кетонами, последующую циклизацию полученного гидразона в кислых условиях (CH₃COOH или ZnCl₂) с образованием соответствующего индола. Первой стадией является равновесие между гидразоном 1 и гидразином 2. Следующая стадия, которая необратима, – синхронная электроциклическая реакция, генерирующая прочную углерод–углеродную связь. Полученный имин 3 немедленно снова ароматизуется таутомеризацией в анилин 4. Наконец, катализируемое кислотой элиминирование аммиака дает индол (А).

55. Получение индола (А) по Фишеру из 4-броманилина и бензил(н-пропил)кетона.

Схема механизма реакции

56. Синтез индола А по Фишеру из 3-ацетилпиридина и пара-анизидина (пара-метоксианилина).

57. Для синтеза реакцией Фишера индола А в качестве исходных соединений нужно использовать (2,4-диметилфенил)гидразин (1) и ацетофенон (2).

58. Будучи электроно-избыточным (нуклеофильным) гетероциклом, индол легко вступает в реакции электрофильного замещения. Однако в отличие от пиррола, реагирующего преимущественно в положения С-2(С-5), индол дает продукты электрофильного замещения по С-3. Одним из объяснений является то, что атака по С-2 приводит к нарушению ароматичности бензольного кольца.

Образующийся же при атаке по С-3 катион стабилизируется без участия бензольного кольца молекулы и более стабилен, чем катион, который генерируется при атаке по С-2.

59. Один метод получения 3-индолкарбоновой кислоты (А) из индола включает формилирование индола по Вильсмейеру с образованием 3-формилиндола (1) и последующее окисление альдегида 1 до кислоты А хлоритом натрия, который не разрушает индольный фрагмент.

Второй путь синтеза 3-индолкарбоновой кислоты (А) из индола предполагает магнийорганический способ получения карбоновых кислот.

60. Синтез 5-метокси-2-фенилиндола (А) из ацетофенона и п-анизидина. В результате обработки индола А Me₂NCHO / POCl₃ и последующего гидролиза реакционной смеси водным ацетатом натрия проходит реакция Вильсмейера – формилирование в 3-е положение индола.

61. Синтез мелатонина (А) из 5-метоксииндола (В), бромистый этила, хлорацетонитрила и уксусного ангидрида.

62. Синтез индометацина (А) из п-анизидина (п-метоксианилина), метилового эфира левулиновой (4-оксопентановой) кислоты и п-хлорбензойной кислоты.

63. Реакции 1.-13., приводящие к соединениям A–L.

1. Бромирование 2,4,5-триметилпиррола в свободное 3-е положение кольца.

2. Тиофен более активен в реакциях электрофильного замещения, чем бензол, поэтому ацильная группа вступает во 2-е положение тиофена.

3. Галоген во 2-ом положении пиридинового кольца хинолина обменивается на метокси-группу в результате реакции нуклеофильного замещения по механизму присоединение–элиминирование. Атом фтора в бензольном кольце в этих условиях не затрагивается.

4. С помощью пиридиноксида можно ввести нитрогруппу в 4-е положение пиридинового кольца.

5. Эта реакция (реакция азосочетания), иллюстрирует высокую реакционную способность пиррола, который вступает в реакцию с таким слабым электрофилом как хлорид фенилдиазония по активированному к электрофильному замещению 5-ому положению.

6. Пиридин – хороший нуклеофил и может алкилироваться алкилгалогенидами.

7. Объемные заместители в положениях 2 и 6 препятствуют атаке метилиодида по нуклеофильному атому азота.

8. Окисление хинолина проходит с разрушением бензольного кольца.

9. Мезомерно стабилизированный анион 4-метилпиридина реагирует с бензальдегидом, подобно метиленовой компоненте в альдольной конденсации.

10. Нуклеофильное замещение атома галогена в положении 2 протекает легче, чем галогена в положении 3. Реакция осуществляется по механизму присоединения–отщепления.

11. Реакция формилирования по Вильсмейеру протекает в положение 2 пиррольного цикла.

12. Реакция Манниха – аминометилирование индола.

13. Склонность к депротонированию - и -метилпиридинов (см. № 37) связана с мезомерной стабилизацией получающихся анионов с участием кольцевого атома азота. Образующиеся анионы по свойствам аналогичны енолят-анионам и могут реагировать с электрофилами, в том числе и с такими, как триметилхлорсилан.