14_10-Hetero (Раздаточный материал (методички) по органической химии), страница 4

Высокоселективная реакция азосочетания (электрофильное ароматическое замещение) диазосоставляющей (катионом диазония С) и активной азосоставляющей (фенолятом натрия) приводит к продукту замещения в пара-положение фенолят-иона – азосоединению Е.

35. N-Оксиды пиридина более склонны к реакциям электрофильного замещения, чем сами пиридины. Это связывают с электронодонорным мезомерным влиянием атома кислорода N-оксида (похоже на влияние мезомерного эффекта кислорода в фенолах и фенолятах). Поэтому реакция нитрования пиридин-N-оксида (А) проходит в существенно более мягких условиях и дает 4-нитропиридин-1-оксид (В) с высокими выходами (85-90%). Возможность легкого удаления кислорода позволяет считать это превращение хорошим методом получения 4-нитропиридина.

36. Еще один способ синтеза 3-бензоилкетона (А) из пиридина (см. № 29). Поскольку в качестве второго реагента в задании предложен бензол, использована реакция ацилирования Фриделя-Крафтса. Хлорангидрид 4 получен последовательным превращением пиридина в 3-бромпиридин (1), 3-литийпиридин (2) и пиридин-3-карбоновую (никотиновую) кислоту (3). Нитрование кетона А нитрующей смесью проходит по более активному в реакциях электрофильного замещения бензольному кольцу в мета-положение к акцепторному заместителю.

37. Присутствие атома азота в пиридиновом цикле влияет на активацию алкильных заместителей. Все монометилпиридины являются более кислыми, чем толуол, а 2- и 4-метилпиридины – более кислыми, чем 3-метилпиридин. Это объясняют мезомерной стабилизацией соответствующих анионов.

38. Пиридин может быть алкилирован или, как в данном сучае, арилирован реакцией с литийорганическими соединениями. Промежуточный -комплекс 1, который удалось даже выделить и охарактеризовать, при нагревании ароматизируется с образованием 2-фенилпиридина А. Нитрование проходит в мета-положение (пиридин – акцепторный заместитель) более активного в реакции электрофильного замещения бензола.

39. Синтез 2,5-дибромпиридина (А) из пиридина включает получение 2-аминопиридина (1) реакцией Чичибабина, бромирование аминопиридина (1) в достаточно мягких условиях (донорная амино-группа облегчает реакцию электрофильного замещение и определяет место вступления брома в кольцо пиридина) с образованием 2-амино-5-бромпиридина (2), диазотирование и реакцию Зандмейера.

При обработке 2,5-дибромпиридина (А) раствором одного эквивалента метилата натрия в метаноле происходит нуклеофильное замещение атома брома во втором положении пиридинового кольца с образованием 5-бром-2-метоксипиридина (В).

Это реакция нуклеофильного замещения хорошо уходящей группы по механизму присоединение–элиминирование. Замена атома брома во 2-ом положении пиридинового кольца предпочтительна: интермедиаты в этом случае более стабильны, поскольку отрицательный заряд может быть локализован на атоме азота.

40. При обработке 4-бромпиридина NaNH₂ / жидк. NH₃ получены: 4-аминопиридин (А) и 3-аминопиридин (В), а при действии MeONa / MeOH 4-метоксипиридин (С) Схемы их образования различны. Образование соединений А и B в реакции нуклеофильного замещения проходит по механизму элиминирования–присоединения через промежуточное образование дегидропиридина 1.

Образование только одного соединения в случае обработки 4-бромпиридина MeONa / MeOH говорит в пользу протекания этой реакции нуклеофильного замещения по механизму присоединения–элиминирования.

Интермедиат 2 стабилен, поскольку отрицательный заряд может быть локализован на атоме азота.

41. Для синтеза 4-бромпиридина (А) из пиридина нужно необходимо ввести в 4-е положение нитрогруппу, используя в качестве промежуточного соединения пиридиноксид (1), и далее провести восстановление нитрогруппы, удалить кислород из 4-нитропиридиноксида (2), восстановить нитрогруппу в 4-нитропиридине (3). 4-Бромпиридин получается в результате реакции Зандмейера.

Необходимый для синтеза 2-бромпиридина (В) 2-аминопиридин (5) получают реакцией Чичибабина.

42. Получение 2,2'-этен-1,2-диилдипиридина (A) и 2-гидрокси-1,2-дипиридин-2-илэтанона (В) из пиридина. Пиридин алкилируют метиллитием, а затем окисляют 2-метилпиридин (1) в пиридин-2-карбальдегид (2). Превращение метиларенов и метилгетероаренов в альдегиды затруднено, поскольку образующийся альдегид окисляется легче, чем метильная группа. Поэтому альдегид необходимо непрерывно удалять из реакционной смеси, например, перевести его в более устойчивое соединение, в данном случае в РуСН(ОСОСН₃)₂. Анион 3 подобно енолятам реагирует с пиридин-2-карбальдегидом (2), приводя после отщепления воды к алкену А.

Синтез соединения В осуществляется в условиях бензоиновой конденсации альдегида 2.

В ходе бензоиновой конденсации происходит синтез циангидрина и альдольная конденсация. В этой конденсации имеет место обращение полярности, т. е. превращение электрофильного центра карбонильной группы в нуклеофильный.

43. Получение 3-пиридинкарбоновой (никотиновой) кислоты (А) двумя способами.

а) из хинолина

В промышленности для синтеза никотиновой кислоты применяют окисление хинолина щелочным раствором KMnO₄ с дальнейшим частичным декарбоксилированием 2,3-пиридиндикарбоновой (хинолиновой) кислоты (В).

Карбоксигруппа у атома С-2 хинолиновой кислоты элиминируется легче (при 180С), чем у атома С-3 никотиновой кислоты (при 260С).

б) из пиридина

44. В результате реакции (2) образуется 8-бром-3,4диметилхинолин (2), а реакции (3) – 2,3-диметил-6-метоксихинолин (3).

Реакция Дебнера-Миллера – это генерирование хинолинового фрагмента взаимодействием -ненасыщенных альдегидов и кетонов с ароматическими аминами. Схема механизма реакции Дебнера-Миллера на примере реакции (1): взаимодействие бут-2-еналя с анилином с образованием 2-метилхинолина (реакция 1). В синтезе Дебнера-Миллера в качестве конденсирующего агента используется соляная кислота или хлорид цинка. Реакция начинается с присоединения анилина к винилфенилкетону (реакция Михаэля) с образованием насыщенного альдегида 1, который циклизуется за счет реакции электрофильного ароматического замещения, давая соответствующий спирт 2. Катализируемая кислотой дегидратация промежуточного спирта 2 и последующая реакция окисления дигидрохинолина 3 приводит к целевому хинолину. В качестве окислителей (дегидрогенирующих средств) можно использовать нитробензол, иод, пятиокись мышьяка, а также соли трехвалентного железа.

45. Синтеза замещенного хинолина А реакцией Дебнера-Миллера из циклогекс-1-ен-1-карбальдегида (1) и 4-фтор-2-этиланилина (2).

46. Синтез 4-метилхинолина (А) по Дебнеру-Миллеру из бут-3-ен-2-она и анилина.

47. Синтез 2-метил-6-хлорхинолина (А) по Дебнеру-Миллеру из 4-хлоранилина (1) и бут-2-еналя (кротонового альдегида) (2).

48. Синтез 6-бромхинолина (А) из анилина и глицерина. Синтез Скраупа – реакция ариламинов с глицерином и серной кислотой в присутствии слабых окислителей (нитробензол, As₂O₅ и других). Предполагают, что в этой реакции из глицерина образуется акролеин (1), который далее взаимодействует с ариламином.

4-Броманилин (2) синтезируют по приведенной ниже схеме.

49. Получение замещенного хинолина А из 2-броманилина и гептандиаля. Из гептандиаля реакцией внутримолекулярной альдольной конденсации синтезируют циклогекс-1-ен-1-карбальдегид (1) и вводят в реакцию с 2-броманилином в условиях реакции Дебнера-Миллера.

50. Синтез 2-(4-хлорфенил)-4-фенилхинолина (А) из анилина, ацетофенона (1) и 4-хлорбензальдегида (2) по Дебнеру-Миллеру. -Непредельный кетон 3 синтезируют из ацетофенона (1) и 4-хлорбензальдегида (2) в условиях альдольной конденсации.

51. Взаимодействие орто-ацетиланилина с метилэтилкетоном (реакция Фридлендера) в зависимости от условий может давать изомерные хинолины 4-метил-2-этилхинолин (А) или 2,3,4-триметилхинолин (В). В реакции Фридлендера ориентация циклизации зависит от условий реакции. В случае применения основания в мягких условиях (KOH / H₂O) / EtOH / 0^oC) образуется кинетический продукт А. В присутствии кислоты и при более жестких условиях реакции (CH₃COOH / H₂SO₄ / кипячение) осуществляется термодинамический контроль реакции, приводящий к продукту В.

52. Сопоставление свойств бензольного и пиридинового колец в хинолине. Бензольное кольцо хинолина склонно к реакциям электрофильного замещения, но устойчиво к атаке нуклеофилами. Напротив, пиридиновое кольцо хинолина устойчиво по отношению к электрофилам, но вступает в реакции с нуклеофильными реагентами.

Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения для хинолина идут легче, чем для пиридина, и при этом замещение идет по бензольному кольцу. Атом азота хинолина протонируется в кислых условиях нитрования, делая гетероциклическое кольцо устойчивым к электрофильной атаке. Наиболее чувствительны к электрофильной атаке атомы С-5 и С-8. Атака электрофила по С-5 (а также по С-8) протонированного хинолина дает катион, стабилизированный резонансом без нарушения ароматичности соседнего пиридинового цикла.