14_10-Hetero (Раздаточный материал (методички) по органической химии), страница 3

16. Реакции электрофильного замещения для фурана протекают с образованием 2-замещенных продуктов.

17. Синтез фурфурилового спирта (2-фурилметанола) из фурана. На первой стадии нужно использовать реакцию формилирования Вильсмейера, а на второй – перекрестную реакцию Канниццаро.

18. Синтез 1-(2-фурил)циклогексанола (А) через стадию получения 2-литийфурана.

19. Взаимодействие брома с фураном протекает через образование 1,4-аддукта I, который был зафиксирован с помощью спектроскопии ЯМР при низких температуре. При комнатной температуре гладко образуется 2-бромфуран. Если реакцию фурана с бромом проводить в присутствии метанола, то интермедиат улавливается в виде диметоксипроизводного А. Продукт восстановления соединения А – соединение В – является ацеталем диальдегида, поэтому под действием кислоты превращается в диальдегид С (янтарный альдегид).

20. При обработке 2,5-диметилфурана одним эквивалентом диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты происходит циклоприсоединение (реакция Дильса-Альдера), в котором фуран выступает в качестве 1,3-диена.

21. Тиофен более активен по сравнению с бензолом в реакциях электрофильного ароматического замещения, поэтому нитрование проходит в 5-е положение тиофена.

22. Два метода синтеза 5-этилтиофен-2-карбоновой кислот, исходя из тиофена и других необходимых реагентов.

Первый способ

Второй способ

23. Синтез 1,2-диметилпиррола (А) из метилфурана. Монобромирование при действиии диоксандибромида проходит по 5-ому положению пиррола.

24. Алкилирование фурана дает 2-бензил-5-метилфуран (1). Кислый гидролиз приводит к 1-фенилгексан-2,5-диону (2). В результате внутримолекулярной альдольной конденсации дикетона 2 получается 3-метил-2-фенилциклопент-2-ен-1-он (3).

При взаимодействии 1,4-дикетона 2 с пентасульфидом серы (реакция Пааля-Кнорра) образуется 2-бензил-5-метилтиофен (4).

25. Схема синтеза 2-фурил(2-тиенил)метанона (-фурил--тиенилкетона) А из тиофена и фурфурола включает взаимодействие 2-литированного тиофена (1) с фурфуролом и последующее окисление полученного карбинола 2.

26. Синтез хлорангидрида 5-(тиенил)пентановой кислоты А и внутримолекулярное ацилирование тиофена.

Превращение производного тиофена В в кетон С под действием Ni-Ренея в инертном растворителе – реакция восстановительной десульфуризации. Поскольку тиофены с различными заместителями достаточно доступны, эта реакция является удобным методом синтеза насыщенных углеводородов. В приведенной выше схеме показана возможность применения восстановительной десульфуризации для синтеза кетонов больших циклов.

27. Превращение производного тиофена 1 в тридекан-2,12-дион (А) под действием Ni-Ренея в инертном растворителе – реакция восстановительной десульфуризации.

28. Получение 2,6-диметилпиридина (А) из формальдегида и ацетоуксусного эфира с использованием синтеза пиридинов по Ганчу. Первой стадией синтеза Ганча является конденсация Кневенагеля с участием ацетоуксусного эфира и формальдегида с образованием ,-ненасыщенного кетоэфира 1. Взаимодействие аммиака и ацетоуксусного эфира приводит к енамину 2. Далее происходит конденсация ,-ненасыщенного кетоэфира 1 и енамина 2, которая в результате нескольких стадий дает соответствующий 1,4-дигидропиридин В, который легко окисляется азотной кислотой, давая 2,6-диметил-3,5-(диэтоксикарбонил)пиридин (С). Последующее декарбоксилирование соединения С приводит к 2,6-диметилпиридину (А).

1,4-Дигидропиридины являются не только интермедиатами в синтезе пиридинов, но и представляют собой важный класс гетероциклов. Например, если в обсуждаемой конденсации формальдегид заменить на орто-нитробензальдегид, то получается нифедепин – высокоэффективное сердечно-сосудистое средство (антагонист белка, контролирующего цикл кальциевых каналов).

29. Прямое ацилирование не проходит для пиридина. Пиридин в миллион раз менее активен в реакциях электрофильного замещения, чем бензол. Электрофильное замещение с помощью литированного пиридина (в противоположность пятичленным гетероциклам) также невозможно, так как пиридин претерпевает с бутиллитием скорее реакцию нуклеофильного присоединения, а не Н–Li обмен. Однако 3-литийпиридин (2) может быть получен из 3-бромпиридина (1) при низкой температуре и далее реагировать с электрофилами, например, с бензальдегидом.

30. Реакции электрофильного замещения для пиридина протекают довольно трудно, так как пиридин является -дефицитным гетероциклом. Реакционная способность пиридина в 10⁶ раз меньше, чем бензола. Кроме того, в реакции электрофильного замещения при атоме углерода обычно вступают катионы пиридиния, реакционная способность которых по отношению к электрофилам существенно ниже, чем реакционная способность свободных оснований. Катион пиридиния образуется в результате быстрого кислотно-основного взаимодействия молекулы пиридина (основание Льюиса) с любой электрофильной частицей (кислота Льюиса).

31. Структуры интермедиатов, образующихся в электрофильных атаках по положениям С-2, С-3 и С-4 кольца пиридина и объяснение, почему замещение по положению С-3 является преобладающим. Атака электрофила по положению С-3 приводит к наиболее стабильным ионам: в этих интермедиатах С-2, С-4 и С-6 атомы кольца участвуют в делокализации положительного заряда пиридинониевого иона.

Напротив, в случае атаки электрофила по положениям С-2 и С-4 в одной из резонансных структур -комплекса положительный заряд находится на более электроотрицательном атоме азота, что, очевидно, энергетически неблагоприятно.

32. Схемы превращения А) пиридина в 2-аминопиридин под действием амида натрия в жидком аммиаке и В) 4-хлорпиридина в 4-метоксипиридин при обработке метилатом натрия в метиловом спирте; сравнение этой реакции с взаимодействием 3-хлорпиридина и 4-нитрохлорбензола с нуклеофильными реагентами.

Введение атома азота в ароматическую -электронную систему пиридина способствует протеканию нуклеофильного замещения, особенно по положениям С-2 (С-6) и С-4.

Атака по С-3/С-5 положениям энергетически неблагоприятна.

А) Реакция Чичибабина – нуклеофильная замена гидрида на амино-группу (синтез 2-аминопиридина) является очень важной реакцией в химии пиридина. Она относится к реакциям присоединения–отщепления. Атака амид-иона по С-2 дает анионный интермедиат с отрицательным зарядом в основном на атоме азота.

Для возвращения к ароматической системе гидрид-ион должен вытесниться. Он затем атакует аминогруппу, давая газ водород и анион амидного типа.

На последней стадии этот анион протонируется водой.

Реакция обычно выполняется нагреванием пиридина с порошкообразным амидом натрия в инертном растворителе, например, в N,N-диметиланилине. 4-Аминопиридин образуется в следовых количествах в этой реакции.

В) Нуклеофильное замещение в пиридине при переходе от гидрид-аниона к более легко уходящей группе – хлорид-аниону – протекает легче. Изомерные хлорпиридины заметно различаются по способности обменивать хлор на нуклеофильные группы. Например, 2- и 4-хлорпиридины легко реагируют с аммиаком, гидразином, первичными и вторичными аминами, MeONa и EtSNa, образуя соответствующие 2- и 4-замещенные пиридины. В то же время 3-хлорпиридин стабилен не только в сходных, но и в более жестких условиях. Реакция нуклеофильного замещения атома хлора в 3-хлорпиридине протекает по механизму отщепления–присоединения (ЕА) через дегидропиридин. В случае 4-хлорпиридина осуществляется механизм присоединения–отщепления (АЕ) – S_NAr, как это имеет место для активированного к нуклеофильному замещению 4-нитрохлорбензола.

33. Схема механизма превращения 2-хлорпиридина в 2-метоксипиридин.

34. Нитрование пиридина даже в жестких условиях дает 3-нитропиридин (А) с выходом около 6%. Синтез 3-аминопиридина (В) открывает путь к разнообразным производным пиридина. Диазотирование и последующая замена диазогруппы на циано-группу с образованием 3-цианопиридина (D) – это еще один метод введения углеродсодержащего заместителя в кольцо пиридина (см. № 29).