14_10-Hetero (Раздаточный материал (методички) по органической химии), страница 2

58. Приведите структуру продукта сульфирования индола (А) и механизм его образования.

59. Исходя из индола, получите 3-индолкарбоновую кислоту (А).

60. Синтезируйте из ацетофенона, п-анизидина (п-метоксианилина) и других необходимых реагентов 5-метокси-2-фенилиндол (А).

Какой продукт получится в результате обработки индола А Me₂NCHO / POCl₃ и последующего гидролиза реакционной смеси водным ацетатом натрия?

61. Гормон мелатонин (А) участвует в контроле смены дневного и ночного ритмов физиологических функций. Синтезируйте это соединение, применив в качестве исходных соединений 5-метоксииндол (В), бромистый этил, хлорацетонитрил и уксусный ангидрид. Предварительно получите 5-метоксииндол (В) из п-анизидина (п-метоксианилина), этилового эфира пировиноградной (2-оксопропановой) кислоты и других необходимых реагентов.

62. Индометацин (А) является нестероидным препаратом, который применяется при лечении артритов, тромбофлебита и т. д. Синтезируйте это соединение, исходя из п-анизидина (п-метоксианилина), метилового эфира левулиновой (4-оксопентановой) кислоты и п-хлорбензойной кислоты.

63. Какие продукты образуются в результате каждой из приведенных ниже реакций?

ОТВЕТЫ И РЕШЕНИЯ

1. В предположении, что все молекулы планарны, сделано следующее отнесение к ароматическим, антиароматическим и неароматическим молекулам или ионам.

2. Правильным является утверждение: свободная электронная пара атома азота в пирроле находится на C) p орбитали.

3. Фуран имеет планарную пентагональную структуру, в которой все атомы кольца sp² гибридизованы. Каждый атом кольца использует две из этих орбиталей для образования  связей с соседними атомами кольца. Каждый атом углерода использует одну sp² орбиталь, давая  связь в плоскости кольца с атомом водорода и имеет один электрон на р орбитали, перпендикулярной плоскости кольца. Атом кислорода имеет неподеленную электронную пару на sp² орбитали в плоскости кольца и два электрона на р орбитали, перпендикулярной плоскости кольца. Эти два электрона перекрываются с электронами на р орбиталях атомов углерода, образуя 6 электронное облако выше и ниже плоскости кольца как в бензоле. Связывание в тиофене и пирроле аналогично.

4. Атом азота как и атомы углерода в пиридине sp² гибридизирован и имеет один электрон на р орбитали, перпендикулярной плоскости кольца. Таким образом, один электрон атома азота вместе с пятью электронами атомов углерода образуют ароматическое  облако. Неподеленная электронная пара азота находится на sp² орбитали, которая лежит в плоскости кольца. Из-за подобия в связывании пиридин схож с бензолом и по строению: он планарен с гексагональной геометрией близкой к идеальной. Подобно бензолу пиридин ароматичен и более склонен к реакциям замещения, чем присоединения. Важное различие между пяти- и шестичленными ароматическими гетероциклами состоит в том, что в пятичленных гетероциклах гетероатом отдает в ароматическую 6 систему два электрона, а в шестичленных – только один. Это различие имеет важные последствия в химическом поведении этих двух типов гетероциклов.

5. Пирролидин является циклическим вторичным амином. Пиридин – третичный амин, но он является существенно более слабым основанием (рК_а = 5.29), чем алифатические амины (рК_а  10). Это связано, в основном, с различной гибридизацией атома азота: sp² – в пиридине, sp³ – в алифатических аминах. Больший s характер (⅓ s – в пиридине, ¼ s – в алифатических аминах) приводит к тому, что неподеленная пара удерживается прочнее ядром атома азота в пиридине, понижая его основность. В пиридине неподеленная электронная пара не является частью ароматической  системы и доступна для присоединения протона. Хотя по структурным критериям пиррол – амин, его основность приблизительно в 10¹⁰ меньше, чем у пиридина. В пирроле неподеленная электронная пара азота является частью ароматической 6 электронной системы.

Протонирование атома азота разрушило бы ароматическую систему с потерей ее энергии резонанса. Следовательно, пиррол – очень слабое основание; более того – в очень сильных кислотах он протонируется по атому углерода, а не по атому азота.

6. Реакция, происходящая при синтезе фурфурола (быстро темнеющей жидкости с запахом ржаного хлеба) из кочерыжек кукурузных початков, представляет собой гидролиз полисахаридов (содержатся также в оболочке семян овса, капусте), имеющих пентозные фрагменты.

7. Для получения 2,5-диметилфурана (А) из этилацетата необходимо синтезировать 1,4-дикетон – гексан-2,5-дион (1). Синтез включает получение ацетоуксусного эфира (2) конденсацией Кляйзена, сдваивание его енолята под действием иода и “кетонное расщепление” полученного диэфира 3.

Синтез исходного 1,4-дикетона 1

Схема механизма генерирования фуранового цикла по Паалю-Кнорру.

8. Для получения 2-трет-бутил-5-метилфурана (А) сначала из ацетоуксусного эфира и пинаколина (3,3-диметилбутан-2-она) синтезируют 1,4-дикетон – 6,6-диметилгептан-2,5-дион (1): бромирование пинаколина, алкилирование ацетоуксусного эфира (3) бромкетоном 2, “кетонное расщепление” диэфира 4.

Синтез исходного 1,4-дикетона 1

Синтез 2-трет-бутил-5-метилфурана (А) по Паалю-Кнорру.

9. Синтез замещенного фурана А из циклогексанона, пирролидина и бромацетона. Исходный 1,4-дикетон 1 получают, используя алкилирование енамина циклогексанона 2 бромацетоном.

10. Получение 1-метил-2,5-дифенилпиррола (А) из метиламина, этилбензоата и этилацетата.

Синтез исходного 1,4-дикетона 1

Синтез пиррола А по Паалю-Кнорру проводят при комнатной температуре; в качестве растворителей можно использовать H₂O, ROH, RCOOH, C₆H₆ (катализ п-толуолсульфокислотой).

Схема механизма генерирования пиррольного кольца реакцией Паля-Кнорра.

11. Синтез соединения А, исходя из адипиновой кислоты, бромацетона и метиламина. Циклопентанон получают сухой перегонкой бариевой соли адипиновой (гександиовой) кислоты. Для получения 1,4-дикетона 1 применяют алкилирование енамина 2 бромацетоном

12. Получение соединения А из бензола, о-аминофенола и левулиновой (4-оксопентановой) кислоты. Исходный 1,4-дикетон 1 синтезируют ацилированием бензола по Фриделю-Крафтсу.

13. Получение пиррола А из циклопентанона, пиридина, пирролидина и -бромацетофенона.

Синтез 4-аминопиридина (2), который вводится в синтез пиррола А по Паалю-Кнорру с 1,4-дикетоном 1.

14. Синтез тиофена А по Паалю-Кнорру из ацетофенона и диэтилового эфира адипиновой кислоты. Для получения 1,4-дикетона 1 проводят сложноэфирную конденсацию диэтиладипата (2) по Дикману, алкилирование этилового эфира 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (3) фенацилбромидом (5) и “кетонное расщепление” эфира 4. Тиофен (А) можно получать также действием H₂S / HCl на 1,4-дикетон 1.

15. Объяснение факта, что реакции электрофильного замещения для фурана, пиррола и тиофена проходят преимущественно в положение С-2, а если это положение занято, то в положение С-5.

Электрофильная атака в положение С-2 (или в положение С-5) преобладает, так как в этом случае в карбокатионном промежуточном -комплексе положительный заряд может быть делокализован по трем атомам, в то время как атака по С-3 (С-4) дает возможность делокализации только по двум положениям.

X = NH, S, O