Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.3. Структурная организация белка (Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка)

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова Е ЕЛЕ Ф о УДК 577. 112.5 БВК 24. 239 П 78 Рецензенты член-корреспондент РАН А И МИРОШНИКОВ, доктор фнзико-математических наук В Г ТУМАНЯН Проблема белка. Том 3: Структурная организация белка / Е.М. Попов. — Мл Наука, 1997. — 604 с. Ил. 15ВХ 5-02-001911-9, т. 3 Монография посвящена рассмотренюо существующих подходов к изучению принципов молекулярной структурной организации и механизма свертывания белка в нативную коиформацию Книга состоит из введения н четырех частей В первой части изложена бифуркациоиная теория самосборки полипептидной цепи, физическая конформационная теория и метод априорного расчета пространственного строения белка по известной амннокислотной последовательности В других частях рассмотрены коиформационные возможности простейших пептидов, сложных олигопептидов и белков Представлены результаты количественного анализа конформациоииых состояний большого числа пептидов и низкомолекулярных белков Изложен подход автора к решению обратной структурной задачи, позволяющей целенаправленно конструировать наборы искусственных аналогов, пространственное строение которых выборочно отвечает низкоэнергетическим, потенциально биологически активнылс коиформациям природного пептида Для специалистов, работающих в области биологии, физики, химии и медицины Тгиз пюповсарв сеюепз йе рппссрсез оГ йе ргосет то!есп!аг мгнсшга! огдапыапоп апд йе псесЬаппсп оГ сп Го!дспк сиса йе панче сопГоппасюп.ТЬе чоснте соплом оГ ап спцодпспоп апд сош рапз Тве Вгм рап етЬгасез йе ьсГнгсасюп йеогу оГ зе!Г-аззетму оГ йе ро!Урериде сЬасп, йе РЬумса! сопГоппапоп йеосу аз чсе!! аз йе тейод Гог а ргюп ргедкпоп ог йе ргацнп храпа! зиосспсе зсагппд вот дсе влоччп апина асн! зес!пенсе тье осьег раго апа!ухе сопГоггпассопа! розпЬс!спсз оГ птр!ен тоде! Рерссдез, пюге сотр!ех о!№орерпдез апд ргосеспз Вепдез, йе дезспрсюп ог сопГогтапопа! згасез ог а !агде пптЬег оГ рерпдез апд !оп то!есн!аг ргосешз йезе расгз рючме еюдепсе Гог еГбсасу алд ча!н!пу оГ йе анйаг'з йеогепса! тМ тейодо!орса! пнйез тьс воок м оГ сшегезс со рсоГелзюпасз сп сьетмсгу, рьумсз, ьсо!оку апд пседкспе ТП-рб-Пс№ !За 15ВГчГ 5-02-00169 !-о, 15ВГчГ 5-02-00!9! 1-9, т.

3 Ю Е М Попов, 1997 Ю Издательство "Наука", художественное оформление, 1997 © Российская академия наук, 1997 РгоГе1п ргоЫепс. Чо!. 3: Б!пссгцга! отдал!гас!оп оГ бзе рго!есп / Е.М, Ророч — Мп Хап1са, 1997. — 604 р. 11. 1БВХ 5-02-001911-9, чо1. 3 ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящий том, третий из намеченных монографий по проблеме белка, посвящен вопросам взаимосвязи между амннокислотной последовательностью, с одной стороны, и пространственным строением, динамическими конформацнонными свойствами и механизмом процесса свертывания беспорядочно флуктуирующей белковой цепи в нативную конформацию, с другой, т.е. — теоретическим аспектам структурной самоорганизации белка.

Он является продолжением первых двух томов издания'2, в которых были рассмотрены экспериментальные и концептуальные исследования химического и пространственного строения белковых молекул с момента возникновения работ в этих областях и по сегодняшний день.

Автор подробно анализирует существующие представления о природе взаимоотношений между первичной и пространственной структурой белков, уделяя, естественно, особое внимание развиваемой нм теории. Книга во многом полемична. Так, в главе 18 рассматривается концепция Л.Б. Меклера о стереохимическом генетическом коде, Несмотря на то что прошло много лет с его первой публикации (а за ней были и другие), идеи Л.В. Меклера, послужившие основанием для далеко идущих выводов, не получили прямого экспериментального развития. Излагая свой взгляд на причины такого положения, автор впервые дает критический анализ упомянутой концепции. В книге также ставятся под сомнение широко распространенные представления о роли водородных связей в формировании конформаций олиго- и полипептидов, отрицаются иерархичность структурной организации белков (от первичной структуры к вторичной, супервторичной, доменам и полной пространственной структуре) и целесообразность введения понятия "расплавленная глобула" для описания переходного состояния между нативным и денатурированным состоянием глобулярных белков.

Несмотря на приводимую прн этом весомую аргументацию, вряд ли перечисленные выводы будут легко приняты научной общественностью. Ответственный редактор надеется, что высказанные в томе положения будут замечены коллегами и вызовут дискуссию, которая пойдет на пользу науке. Однако, несомненно, что в целом книга представит большой интерес для специалистов, работающих в области химии, биологии и медипдааы. В.Т.

Иванов 1 Попив ЕМ, Решетов ПД,Липкии В М и лр. Проблема белка Т 1 Химическое строение белка М. Наука, 1995. а Попов Е М, Демин В В, Шибанова ЕД Проблема белка Т 2 Пространственное строение белка. М Наука, 1996 ОТ АВТОРА Существующие представления о принципах структурной организации белка и путях многостадийного процесса самосборки полипептидной цепи можно отнести к трем альтернативным точкам зрения. Каждой из них отвечает свой специфический набор экспериментальных и теоретических методов, свой особый подход к изучению этого уникального природного явления и своя возможность в достижении конечной цели — количественного описания механизма сборки и расчета координат атомов нативной трехмерной структуры и динамических конформационных свойств белковой молекулы по известной аминокислотной последовательности.

Обсуждению современного состояния и перспектив развития трех направлений исследований структурной самоорганизации белка, условно названных эмпирическим, теоретическим (аЬ |л1бо) и генетическим, уделено в этой книге основное внимание. Эмпирическое направление, рассмотрение которого было начато во втором томе настоящего издания, базируется на данных статистического анализа известных кристаллических структур белков, равновесной термодинамики, формальной кинетики и концепциях Полинга-Кори и Козмана, т.е. исходит из предположения об исключительной роли в сборке гетерогенной аминокислотной последовательности регулярных вторичных структур и представления о гидрофобных взаимодействиях как главной упаковочной силе. Считается, что по сравнению с множеством мыслимых нерегулярных локальных структур вторичные структуры являются самыми стабильными; их возникновение, инициирующее процесс и обусловливающее дальнейшее его развитие, осуществляется с наибольшей скоростью.

Благодаря гидрофобным взаимодействиям вторичные структуры образуют супервторичные, т.е. полярные остатки стремятся расположиться на внешней оболочке глобулы, а неполярные — в ее интерьере. Идеальная модель трехмерной структуры белка, согласно эмпирическому подходу, должна представлять собой ансамбль вторичных и супервторичных структур и иметь гидрофобное ядро, экранированное от водной среды гидрофильной оболочкой. Процесс создания такой модели из статистического клубка должен быть равновесным фазовым переходом первого рода, подчиняющимся классической термодинамике, статистической физике и формальной кинетике так же, как им подчиняются процессы кристаллизации малых молекул и образования линейных спиральных сегментов гомополипептидов.

Фундаментом второго, теоретического, направления исследований механизма свертывания белковой цепи, рассмотрению которого посвящена большая часть книги, служит нелинейная неравновесная термодинамика. Она впервые позволила объяснить причины спонтанного возникновения высокоорганизованных структур наличием у неравновесных, диссипатив- ных систем особых незатухающих, т.е. необратимых (бифуркационных), флуктуаций. Последние могут проявляться только в определенных условиях вследствие специфических молекулярных свойств микроскопических составляющих, которые, по определению, не учитываются классической термодинамикой. Последовательная цепочка таких взаимосвязанных и согласованных друг с другом н благодаря этому неравновесных и эволюционирующих в определенном направлении флуктуаций — непосредственная причина зарождения и развития порядка из хаоса как в живых, так и в неживых физических н химических системах.

Теоретический подход к решению проблемы начался с разработки на основе нелинейной неравновесной термодинамики феноменологической бнфуркационной теории самопроизвольного свертывания белковой цепи. По этой теории, важнейшая особенность белков, обусловливающая неизбежность появления необратимых, бифуркационных, флуктуаций и, следовательно, возникновения из хаоса высокоорганизованной структуры, заключается в специфической конформационной неоднородности природной аминокнслотной последовательности.

Это положение теории отражает суть рассматриваемого явления н постулирует наличие неразрывной связи между химическим строением белковой цепи, ее конформационными свойствами и необратимыми флуктуациями. Гетерогенность природной аминокислотной последовательности ответственна за различие в конформационных возможностях отдельных участков. Конформационная гетерогенность чередующихся жестких и лабильных белковых фрагментов порождает термодинамическую неоднородность флуктуаций, дифференцируя их на обратимые и необратимые. Бифуркационная теории сборки впервые смогла дать принципиальную и непротиворечивую трактовку важнейшим особенностям структурной самоорганизации белка; самопроизвольному характеру возникновения и протекания всех стадий образования трехмерной структуры, большой скорости и безошибочности процесса при беспорядочно-поисковом механизме сборки.

Теория указала направление и содержание дальнейшего изучения проблемы, которые привели к разработке физической конформационной теории и созданию априорного метода расчета. Теоретическое и практическое значение имело то обстоятельство, что бифуркационная модель сборки впервые позволила представить свертывание белковой цепи как спонтанно протекающий и строго детерминированный процесс, не требующий обязательного перебора всех возможных конформационных состояний и в то же время не ставящий под сомнение беспорядочность и случайность возникновения флуктуаций.

Вызванная неравновесностью процесса авто- селекция флуктуаций выявила призрачность проблемы множественности локальных минимумов на потенциальной поверхности белка. Она оказалась псевдопроблемой, возникающей исключительно благодаря привлечению к описанию процесса аппарата равновесной термодинамики и статистической физики. В физической теории натнвная конформация белка представляет собой плотно упакованную структуру. При ее формировании внутримолекулярные взаимодействия валентно-несвязанных атомов оказываются превалирующими над межмолекулярными. Далее предполагается, что в нативной конформации белка имеет место согласов анность между всеми внутри- молекулярными невалентными взаимодействиями атомов.