Лекции: Лекция. Патофизиология липидного обмена 2021

ЛЕКЦИЯ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Цель - сформировать умение определять механизмы нарушений липидного обмена

Задачи:

1. Рассмотреть характеристику дислипидемий и их значение в патогенезе различных заболеваний

4.Уметь определять виды ожирения

5. Объяснять механизмы развития атеросклероза.

2. Основные понятия, которые должны быть усвоены студентами в процессе изучения темы

Гипогликемические состояния. Гипергликемические состояния. Гликогенозы.

Ожирение. Лептиновая недостаточность. Голодание. Метаболический синдром. Атеросклероз. Дислипидемия.

3. Вопросы:

1. Нарушения липидного обмена. Алиментарная, транспортная, ретенционная гиперлипемии.

2. Ожирение: виды, причины и механизмы развития. Значение в возникновении других болезней.

3. Дислипопротеинемии, виды, причины и механизмы развития.

10. Метаболический синдром. Характеристика понятия, его роль в развитии различных форм патологии.

11. Атеросклероз – характеристика понятия, факторы риска, патогенез, последствия

Роль жиров:

• Входят в состав клеточных мембран

• Источник энергии

• Теплотворная способность

• Синтез стероидных гормонов

• Механическая функция (фиксация почек)

• Растворители жирорастворимых витаминов А,Д, Е, К.

Нарушение жирового обмена:

• Нарушение процессов переваривания и всасывания жиров

• Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани

• Нарушение окисления жиров

• Нарушение промежуточного обмена

• Нарушение обмена жира в жировой ткани

Нарушение процесса переваривания и всасывания жира:

1.При недостатке панкреатической липазы (панкреатит, склероз и острый некроз поджелудочной железы) нарушается расщепления жира в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, β-моноглицеридов и глицерина.

2. При дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печени) снижается активность липазы, следовательно уменьшается эмульгирование жиров.

3.При усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами (энтерит, расстройства нервной и гуморальной регуляции).

4.При избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот – мыла.

5.При авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфолирирования.

Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира).

• В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека: холестерин, его эфиры, фосфолипиды и триглицериды транспортируются в форме липопротеинов.

•

Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани:

В стенке тонкого кишечника после приема пищи образуются хиломикроны (ХМ) – крупные сферические частицы, на 90% состоящие из ТГ. По лимфатической системе через грудной лимфатический проток поступают в кровь, а затем в печень. В печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПОНП являются главными переносчиками эндогенных ТГ. В плазме при частичном гидролизе ХМ и ЛПОНП под влиянием ЛПЛ образуется сначала липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а затем и липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые на 60% состоят из холестерина, который они через рецепторы транспортируют в клетки. Адипоциты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез синтезируют и секретируют фермент липопротеинлипазу (ЛПЛ), которая прикрепляясь к плазматической мембране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает ТГ из ХМ и ЛПОНП, далее происходит гидролиз до жирных кислот. ЛПВП на 40 % состоят из фосфолипидов. ЛПВП убирают избыток холестерина с поверхности фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и переносят в печень, откуда холестерин либо возвращается в кровь, либо экскретируется.

Гиперлипемия – это увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л)

• Алиментарная

• Транспортная

• Ретенционная

Алиментарная гиперлипидемия:

Выявляется через 2-3 часа после употребления в пищу жира, достигая максимума на 4-6 ч, через 9 ч уровень в крови возвращается к норме. Плазма крови имеет молочный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержанием в крови ХМ (хилоз).

Транспортная гиперлипидемия

Наблюдается при активации расщепления жировой ткани, усиленной мобилизации жира из депо и переносе липидов из депо в печень. Может возникнуть при длительной гипервентиляци легких (у пловцов, профессиональных певцов). Действие соматотропного гормона, тиреотропного гормона, тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. При стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через бета-адренорецепторы, воздействуя на жировую ткань, стимулирует липолиз. При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жира из депо. Опустошение жирового депо вызывает липемию. При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жира из депо в печень, в результате больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглицеринемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.

Ретенционная гиперлипидемия:

Возникает при задержке перехода нейтральных жиров из крови в ткани:

• уменьшение в крови альбуминов и ЛПВП

• Снижение активности ЛПЛ.

Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентраций инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. Сахарный диабет сопровождается дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. Хлорид натрия является ингибитором ЛПЛ. Гепарин стимулирует образование ЛПЛ и активирует ее.

Гиперлипопротеинемия - это увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов. Различают 5 типов гиперлипопротеинемии:

I тип –гиперхиломикронемия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание проявляется в детском и юношеском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ, отложения липидов в коже в виде ксантом, гепатоспленомегалией, абдоминальными коликами.

II тип – гипер-бета-липопротеинемия, или семейная гиперхолистеринемия, наследуется по аутосомно-доминантному типу.. Встречается 2 варианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и холестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй – повышенным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина. При первом варианте больные худощавые, при втором обладают избыточной массой тела. Характерны рано появляющиеся атеросклеротические изменения сосудов, особенно коронарных, ксантоматозные изменения в эндокарде и сердечных клапанах, сухожильные ксантомы.

III тип – семейная дис-бета-липопротеинемия, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены «патологические» ЛПОНП, уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Для больных характерна гипертрофия липоцитов, атеросклероз коронарных артерий, стенокардия, инфаркт миокарда, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец, ксантомы.

IV тип – гиперпре-бета-липопротеинемия. Наблюдается увеличение содержания ЛПОНП, нормальное количество ЛПНП, ХМ отсутствуют, повышение уровня ТГ при нормальном уровне холестерина. У больных выявлено ожирение, сахарный диабет, коронаросклероз и органные ангиопатии, общее ожирение, развиваются явления перемежающей хромоты, жировые отложения в сетчатке.

V тип – сочетание гиперпре-бета-липопротеинемии и гиперхиломикронемии, вызванное нарушением обмена как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. У больных отмечаются симптомы, сходные с I и IV типом.

Нарушение обмена холестерина

Норма - 5,2 – 6,2 ммоль/л.

Причины гиперхолестеринемии:

• Возбуждение симпатической нервной системы способствует усиленной мобилизации жира из депо и синтезу эндогенных холестерина.

• Нарушение ресинтеза жирных кислот из ацетил-КоА (при сахарном диабете)

• Нарушение выведения холестерина (патология желчевыводящих путей, механическая желтуха)

• Эндокринные заболевания (гиперкортицизм, гипотиреоз)

• Нефротический синдром ( снижение содержания альбуминов)

• Гиповитаминоз С, гипоксия

• Усиление поступления с пищей холестерина, угнетается синтез эндогенного холестерина

• Наследственные факторы

Атеросклероз - это прогрессирующие изменения внутренней оболочки артерий эластического и мышечно-эластического типа, заключающееся в избыточном накоплении ЛП, образовании фиброзной ткани и комплексном нарушении.

Факторы риска атеросклероза:

• Высокое АД – усиливает инфильтрацию сосудистой стенки ЛП (гипертрофия, гиперплазия гладкомышечных клеток сосудов).

• Курение – снижение ЛПВП, повреждения эндотелия

• Сахарный диабет – ускоряет липолиз, повышение содержания жирных кислот, гликолизирование белков соединительной ткани сосудов, захват ЛПНП

• Ожирение

• Наследственная предрасположенность

Теории развития атеросклероза:

1. Повреждение сосудистой стенки

2. Гиперхолестеринемия

Стадии атеросклероза:

1.Инициация – повреждение и активация эндотелиальных клеток и экспрессия молекул адгезии (селектины, интегрины) на их поверхности.

Этот процесс вызывается:

• Иммунопатологическими реакциями

• Гипоксией

• Инфекционные факторы (вирусы)

• Дислипопротеинемия

• Артериальная гипертензия

• Повреждение эндотелия приводит к адгезии на эндотелиальных клетках мононуклеаров, тромбоцитов.

• Повышается проницаемость и активируется захват клетками липопротеидов.

• В участках повреждения интимы сосудов происходит проникание и адгезия моноцитов и тромбоцитов. Транспорт ЛП в субэндотелиальное пространство

• Нарастание степени модификации ЛП

• Поглощение модифицированных ЛП макрофагами.

• Образование пенистых клеток

2.Прогрессирование атерогенеза

• Миграция большого количества моноцитов и тромбоцитов в зону повреждения интимы

• Активация образования факторов хемотаксиса, ФНО, кининов, простагландинов, активных форм кислорода

• Потенцирование повреждения эндотелиоцитов, транспорт в интиму и модификация ЛП

• Нарастание поглощения макрофагами модифицированных ЛП

• Миграция гладкомышечных клеток в зону повреждения интимы, их пролиферация и трансформация в макрофагоподобные клетки

• Формирование липидных пятен или полосок.

• Нарастание миграции, пролиферации и трансформации гладкомышечных клеток в макрофагоподобные

• поглощение большого количества ЛП

• синтез компонентов межклеточного вещества

• Формирование атером и фиброатером

• Сужение просвета артерий

3.Формирование атеромы и фиброатеромы обусловлено:

• Массивным проникновением моноцитов крови в интиму

• Увеличение миграции из средней оболочки сосудов ГМК

• Прогрессирующее активация синтеза компонентов межклеточного вещества

Атерома характеризуется

• Наличием значительного количества клеточных элементов (пенистых клеток, ГМК, тромбоцитов, гранулоцитов)

• Массивным скоплением внеклеточных ЛП, формирующих ядро атеромы

Фиброатерома характеризуется формированием фиброзной крышки над липидным ядром и развитием сети микрососудов.

4.Развитие осложнений атеросклероза

• накопление в атероме и фиброатероме кальция

• появление трещин в крышке фиброатеромы и изъязвлений

• разрыв стенок новообразованных микрососудов

Осложнения атеросклероза

• Инфаркты

• Кровобизлияния

• Ишемия органов и тканей

•

Жировая дистрофия:

Если поступающий в клетки жир не расщепляется, не окисляется и не выводится из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. Если жировая инфильтрация сочетается с нарушением протоплазматической структуры и ее белкового компонента, то возникает жировая дистрофия. Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов жирового обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирусной инфекции).

Причины жировой инфильтрации печени:

§ Алиментарная и транспортная гиперлипемия

• Нарушение образования фосфолипидов, вследствие недостаточного поступления с пищей холина, метионина, недостаточная секреция поджелудочной железой липокаина, диспергирование жира (нарушается окисление жирных кислот)

• Избыток холестерина

Нарушение промежуточного жирового обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел к крови (кетонемия) и выделение их в повышенном количестве с мочой (кетонурия).

Причины кетоза:

1) Дефицит углеводов в организме, сахарный диабет, голодание, лихорадка, тяжелая мышечная работа

недостаток инсулина приводит к нарушению утилизация глюкозы

при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле Кребса.

2) Стресс - происходит истощение углеводных резервов организма

3) Поражение печени токсико-инфекционными факторами нарушает ее способность синтезировать и откладывать гликоген

4) Дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот

Нарушение обмена жиров в жировой ткани

Ожирение – это патологическое накопление жира в организме в виде триглицеридов.

Факторы риска:

• ИБС

• Атеросклероз

• Гипертоническая болезнь

• Сахарный диабет

Виды ожирения:

1)По происхождению:

• Первичное (гипоталамическое)

• Вторичное (симптоматическое)

2)По преимущественному увеличению числа или размеров адипоцитов:

• Гипертрофическое

• Гиперпластическое

• Смешанное

3) По преимущественной локализации жировой ткани в организме:

• Общее (равномерное)

• Местное (локальная гипертрофия):

женский тип (гинойдный, ягодично-бедренный)

мужской тип (андроидный, абдоминальный

Причины ожирения:

1. Первичного:

2. Наследственные факторы

нарушение функции системы липостата «гипоталамус – адипоциты» (нейропептид Y- лептин)

2. Вторичного:

• Эндокринная патология

• Поражение центральной нервной системы

• Прием лекарств

Патогенез ожирения

• Нейрогенный механизм

• 1. центрогенный – расстройство психики – постоянное стремление к приему пищи - активация систем формирования чувства удовольствия (серотоинергической, опиоидной)

• 2.гипоталамический – повреждение нейронов гипоталамуса - повышение синтеза и секреции нейропептида Y –стимуляция чувства голода и гипосенситизация нейронов гипоталамуса к лептину (ингибитору нейропептида

Эндокринный механизм

• Лептиновый (при первичном ожирении). Лептин - образуется в жировых клетках, уменьшает аппетит и повышает расход энергии организмом, подавляет образование и выделение нейропептида У. Нейропептид У - формирует чувство голода, повышает аппетит, снижает энергорасходы

• Липостат - контур лептин-нейропептид У обеспечивает поддержание липостата - установочной точки в отношении интенсивности энергетических процессов

• Гипотиреоидный механизм - при недостаточности щитовидной железы снижается интенсивность липолиза, скорость обменных процессов и энергетические затраты организма.

• Надпочечниковый механизм- вследствие гиперпродукции ГК.

• Активируется гликогенолиз (гипергликемия), усиливается транспорт глюкозы в адипоциты и гликолиз (накопление ТГ)

• Инсулиновый механизм - активация инсулином липогенеза в жировой ткани.

Метаболический механизм

• Если при высокой концентрации жиров в крови не происходит ингибирование гликогенолиза, то активируется механизм, обеспечивающий повышение аппетита и увеличение приема пищи (углеводов). Жиры накапливаются в виде ТГ, развивается ожирение.