Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Тио н Леван были весьма осторожны в своих выводах: «Мы не хотим утверждать, что число хромосом у человека составляет 2п = 46, пока не будет проведен тщательный анализ числа хролгосом в митозе сперматогониев, однако именно такой вывод следует сделать из наших наблюденийь. Необходимое доказагельство вскоре было получено Фордом и Хамертоном [1956) [35! 3. Они исследовали препараты из тестикул трех мужчин пожилого возраста. В подавляющем большинстве клеток, находящихся на стадии метафазы 1 мейоза, было найдно 23 бнвалента, что соответствовало результатам Тио и Левана.
Хотя сперматогопиев, делящихся митотически, было обнаружено очень мало, анализ четких препаратов подтвердил, что число хромосом равно 46. По существу этн результаты ознаменовали начало развития кли- 38 2. Хромосомы человека нической цитогенетики, хотя до описания первого аномального кариогипа у человека оставалось еще почти три года.
Рещение старой загадки: синдром Дауна обусловлен трисомией по 27 хромосоме. Предположение Ваарденбурга было окончательно подтверждено весной 1959 г., когда Лежен с совал. 14!7] опубликовали результаты изучения хромосом в культивируемых фибробластах кожи от девяти детей с болезнью Дауна. Было исследовано 57 днплоидных клеток. Во всех клетках оказалось 47 хромосом. Авторы описали лишнюю хромосому как маленькую и «телопентрическую». В качестве наиболее подходящего объяснения наличия дополнительной хромосомы было выдвинуто предположение о нерасхождении гомоло1ов в мейозе. Первые сообщения о трисомии и моносолши по половым хромосомам.
Еще в 1949 г. Барр и Бертрам 1298] открыли «Х-хроматин»вЂ” плотное овальное образование размером 0,8 — 1,1 мкм, которое обычно локализуется на периферии интерфазного ядра у самок млекопитающих и отсутствует у самцов. Эго открытие было сделано случайно. Авторов вовсе не интересовали половые различия, они изучали действие утомления на центральную нервную систему кошек. Однако то, что сначала представлялось характерным только для нейронов кошек, оказалось нормальным признаком, присущим клеточным ядрам самок всех млекопитающих, в том числе и женщин.
Гомологичные структуры, «барабанные палочки» (с(пппз!!с)сз), были обнаружены Дэвидсоном н Смитом (1954) ("331] в ядрах полиморфноядерных лейкоцитов. Естественно, что вслед за этим необходимо было ответить на вопрос, присутствует ли Х- хроматнн в клетках больных с нарушениями полового развития.
Оказалось, что большинство больных с синдромом Клайнфельтера (разд. 2,2.3.2), несмотря на преобладание в фенотипе мужских черт, являются хроматин-положительными, в то же время большинство больных с синдромом Тернера (разд. 2.2.3.3) являются хроматин-отрицательными, что не согласуется с нх женским фенотипом. Следовательно, если Х-хроматин имеет прямое отношение к Х-хромосоме, то эти данные указывают на аномалию по Х-хромосоме при указанных синдромах. Еще в 1931 г. Гольдшмидт предложил метод определения генотипического пола у интерсексов. Поскольку прямых методов изучения половых хромосом не существовало, перспективным казалось исследование дальтонизма, обычно наследуемого как Х-сцепленный признак. В двух выборках, охватывающих 89 случаев синдрома Клайнфельтера, у трех больных были обнаружены соответствующие аномалии цветового зрения (разд.
3.5,3) 1462; 478]. Такая частота (3,4'4) не вполне соответствовала ожидаемой дпя мужчин (7 — 9',4), но, с другой стороны, она была намного выше, чем ожидалось для женщин (менее 1»гв). Если бы эти три пациента имели нормальный женский кариотип 46, ХХ, они должны были бы получить по одной из Х-хромосом от каждого из родителей. Поскольку дальтонизм проявляется только у гомозиготных женщин, ожидалось, что отцы этих больных также имею~ аномалию цветового зрения. В действительности же двое обследованных отцов дальтонизмом не страдали.
Этн факты прояснились, когда Джекобс н Стронс (1959) 1395], исследуя хромосомы в клетках костного мозга больных с синдромом Клайнфельтера, обнаружили 47 хромосом, причем родители больных имели нормальный кариотнп, Дополнительная хромосома принадлежала к группе, включающей Х-хромосому. Кариотип был идентифицирован предположительно как ХХУ. У двух больных с синдромом Клайнфельтера и аномалией цветового зрения (отцы которых нормально различалн цвета) обе Х-хромосомы были явно материнского происхождения, попавшими в одну половую клетку вследствие мейотического нерасхождения (разд.
5.1.2.3). Вскоре после этого первого сообщения наличие ХХУ-кариотипа при синдроме Клайнфельтера было подтверждено многими авторами. В настоящее время общеизвестно, что именно этот кариотип является стандартным при данном заболевании. Изучение хромосомного набора больных с 2. Хромосомы человека 39 синдромом Тернера 1при котором также существует расхождение между ядерным и фенотипическнм полом) продемонстрировало наличие в их кариотипе 45 хромосом, причем половые хромосомы были представлены единственной хромосомой Х. Третья аномалия — трисомия по Х-хромосоме бь>ла обнаружена у женшины с умеренной умственной отсталостью и дисфункцией половых желез г393').
Возможности для изучения генетической детерминации пола у человека, которые открываются благодаря существованию аномалий половых хромосом, будут обсуждаться в разд. 2.2.3. Рождение цитогенетики человека 1956— !959 гг,г научная революция. Мы уже писали о том, что существует различие между «нормальным развитием» науки и периодически возникающими «научными революциями» [2573. Научная революдия характеризуется появлением новой теории, которая первоначально находит поддержку лишь у небольшой группы ученых. Если эта новая теория обнаруживает свое преимушество, предлагая решение ранее неразрешимых проблем и ставя новые, более сложные задачи, она признается научным сообществом и каждый исследователь в данной области включается в разработку различных ее аспектов.
Развитие цитогенетики в 1956 — 1960 гг. явилось именно такой «революциейж возникла новая область исследований. Теперь любые рассуждения о регуляции активности генов. их сцеплении. структуре генетического материала, спонтанных и индуцированпых мутациях, популяционной генетике, эволюции человека, а также о практическом использовании генетических знаний в профилактике наследственных болезней могли оказаться устаревшими без учета данных и новых представлений цитогенетики человека. Правда, с точки зрения экспериментальной генетики цитогенетика человека выглядела скромно; многие ее достижения можно было рассматривать как запоздалое приложение к человеку тех идей, которые были известны давно, иногда более полувека тому назад.
Однако в настоящее время цитогепетнка человека достигла высокого уровня и находится на переднем крае фундаментальной цитогенетики. Чем же можно обьяснить революцию в этой области биологии? Как это часто бывает, причиной ее были методические усовершенствования: гипотопическая обработка улучшила распределение хромосом в препарате, а вместо тканевых срезов стали анализировать отдельные клетки. Важно также, что «нашлись» ученые, которые сумели реализовать возможности, предоставленные новыми методами.
Группа исследователей, совершивших револ>оцию в цитогене>пике человека. Возможности новых методов были реализованы в два этапа. Тио и Леван 15323 открыли точное число хромосом, но, будучи слишком далекими от медицины, они не связали свое открытие с патологией человека.
На этом первом этапе наиболее удачное взаимодействие концепций общей питогенетики и медицины было достигнуто группой британских ученых. Больших успехов в этот период достиг и французский исследователь Лежен 14171. Как правило, в ходе научной революции группа ученых, работающих на основе новой концепции, создает свою собственную сеть научного взаимодействия. С этой точки зрения ранний период развития питогепетикн человека представляет особый интерес для историков науки. Важно провести такое исследование как можно скорее, пока многие из первооткрывателей еще активно работают. Один из них, Харнден, предоставил нам следующую интересную информацию. Ведущими фигурами в британской группе были Форд в Харуэлле и Браун в Эдинбурге. Оба работали в подразделениях, финансировавшихся Медицинским исследовательским советом (МВС).
Интерес Форда к хромосомам человека возник в связи с его исследованиями опухолей у мышей и мейотических клеток. Браун стал изучать хромосомы человека, поскольку он как эпидемиолог ощущал необходимость сочв~анни эпидемиологических и фундаментальных биологических исследований. Вскоре эти группы установили кон~акт. 40 2. Хромосомы человека Патриция Джекобс, цитогенетик (немедик), бььча направлена Брауном к Форду. Работая в его лаборатории, она сумела приспособить метод кратковременной культуры клеток костного мозга для исследований хромосом человека.
Харнден в это же время разработал методику культивирования фибробластов кожи. Он считал ее более удачной, чем культивирование клеток костного мозга. Эдинбургская группа работала при больнице, и ей был доступен клинический материал. По-видимому, именно здесь врач Строн1, в настоящее время профессор медицины. высказал идею исследовать хромосомы при синдроме Клайнфельтера. В Харуэлле, где работал Форд, не было прямой связи с больницей. Однако вскоре такой контакт был установлен (Опу'з 'позр(га1), и Полани предложил исследовать синдром Тернера. Сотрудничество между этими двумя группами было очень интенсивным. Взаимодействие осуществлялось с помощью писем, телефонных переговоров.
Каких-либо особых совещаний не проводилось. Специалисты по генетике человека Папани, Пенроуз и Эдвардс посылали материал в Харуэлл и консультировали по медицинским вопросам лабораторных работников. Идея исследовать хромосомный набор больных с синдромом Дауна пришла к ан1лийскнм ученым как следуннций естественный шаг после выявлении хромосомных аномалий при синдромах Клайнфсльтера и Тернера. По-видимому, эта идея возникла независимо в Харуэлле и в Эдинбурге, и обе группы успели значительно продвинуться в этом направлении до того, как узнали о работе Лежена. Успех двух британских групп стал возможным благодаря сотрудничеству ученых различных специальностей. Тесный кангак г поддерживался в течение нескольких лет, пока объединявшая эти группы концепция набирала силу.
Затем кон~акт стал медленно ослабевать. Однако в то же самое время две другие группы цитогенетиков независимо осознали преимущество новых методов: их возглавляли Лежен во Франции и Фраккаро и Линдстен в Швеции. Последние приступили к изучению синдрома Тернера, не зная об исследованиях в Харуэлле.
Наиболее важные этапы раэвшпия цито- генетики человека. 1956 г. Тио и Леван, Форд и Хамертон установили, что диплоидные клетки человека содержат 46 хромосом. Лежен открыл трисомню 21 при синдроме Дауна; Форд с сотр., а также Джекобс н Стронг обнаружили кариотип ХХУ при синдроме Клайнфельтера и кариотип ХО прн синдроме Тернера. Мурхсд с сотр.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
