Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 11

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 11)

Различия в структуре и функции мозга, по-видимому. влияют на интеллек~, личностные особенности и поведение. Оценить, в какой степени эти свойства обусловливаются генетически, и понять биологическую природу таких различий помогут будущие исследования (см. разд. 8). 1.9. Развитие медицинской генетики (е 50-х п.. по настоящее время) 1.9.1. Генегическяя эиидемнологпя В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний.

Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, штат'Мичиган, и Стивенсона в Северной Ирландии, а позднее в Оксфорде внесли большой вклад в наши представления о распространенности таких заболеваний, их наследовании, гетерогенности и темпах мутирования. В последние годы интерес к исследованиям в этой области возрос, причем особое внимание уделяется подробному анализу распространения заболеваний. Сейчас, по-видимому, пришло время для нового подхода к эпидемиологии генетических заболеваний или клинической популяционной генетике с применением современ- ных лабораторных методов исследования вместе со ставшими более совершенными методами биометрического анализа [270, 270а) .

1.9.2. Биохимические методы После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологнческих методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, использующие статистические методы, влилась в основной поток медицинских исследований. Полинг показал, что серповидноклеточная анемия-.молекулярная болезнь (1260), и его открытие послужило толчком к развитию подобных исследований.

Наличие аномальных гемоглобинов предоставило возможность для детального изучения последствий мутаций. Генетический код был выявлен у столь далеко отстоящих друг от друга организмов, как вирусы и человек. Было обнаружено, что мутации могут приводить к аминокислотным заменам, сдвигать рамку считывания или вызывать обрыв амннокислотной цепи в результате делеции. При помопш методов биохимии и молекулярной генетики удалось определить нуклеотидную последовательность глобинового гена.

Было показано, что причины многих врожденных нарушений метаболизма — различные дефекты ферментов, возникающие вследствие мутаций, изменяющих их структуру. Метгемоглобинемия, возникающая вследствие недостатка диафоразы, и болезни накопления гликогена относятся к числу первых обнаруженных болезней, вызываемых дефектами ферментов (разд. 4.1). 1.9.3. Ннднвидувльные биохимические различив Изучение вариантов фермента глюкозо-6- фосфат дегидрогеназы (О6РП) помогло развить представления о значительной мутациопной изменчивости.

Наличие индивидуальных биохимических особенностей обьясняет различную реакцию разных людей на лекарства; так возникла фармакогенетика (269). Выраженная биохимическая 32 1. История генетики чеповека гетерогенность ферментов и белков человека впервые была продемонстрирована Харрисом [2533. Уникальность человека, которая выражается в неповторимости внешности каждого индивида, проявляется и на биохимическом, и иммунологическом уровнях.

Здесь так же, как и в некоторых других областях исследований (например, при изучении вариантов гемоглобина и механизма определения пола), данные, полученные при обследовании людей, привели к открытию общих важных биологических закономерностей. Роль полиморфизма для структуры популяций, включая человеческую, широко изучается популяционными генетиками. Гипотеза о том, что полиморфизм может быть генетическим субстратом, воздействие отбора на который формирует восприимчивость или устойчивость к заболеваниям, привела к возникновению экологической генетики [2713. Исследование комплекса генов гистосовместимости стало основой для понимания того, почему несколько генов со сходными функциями могут находиться в составе кластеров, где они тесно сцеплены.

Изучение этого локуса имеет большое значение для понимания механизмов восприимчивости ко многим аутоиммунным и некоторым другим заболеваниям. Совсем недавно значительное и никак внешне не проявляющееся генетическое разнообразие было продемонстрировано на уровне ДИК [3283. 1.9.4. Цигогеиетика, генетика соматических клеток, иреиата тьиии диагиостика Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным нх применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов.

Было показано, что возникновение специфической формы рака, хронического миелолейкоза, вызывается наличием уникальной хромосомной аберрации. Метод дифференциальной окраски хромосом„разработанный Касперсоном в 1969 году, сделал возможным идентификацию каждой хромосомы человека, в результате чего цитогенетические методы приобрели более высокую разрешающую способность. Вскоре и биохимические, и цитогенстические методы стали вместе использоваться в генетике соматических клеток. Появилась возможность выявлять специфические дефекты ферментов в отдельных клетках, растущих в культуре ткани. Разработка Генри Харрисом [2543 и Эфрусси [2473 методов гибридизации клеток человека с мышиными клетками позволила установить локализацию многих генов и построить хромосомные карты человека, которые уже соперничают в своей полноте с аналогичными картами для дрозофилы (разд.

3.4.3) и мыши (приложение 9). Развитие ~енезики соматических клеток привело к появлению в конце 60-х гг. пренатальной диагностики, основанной на амнноцснгезе во второй трети беременности. Благодаря этой процедуре можно получить культуру эмбриональных ампиотических клеток и с ее помощью осуществлять цитогенетические и биохимические исследования генотипа эмбриона, определять его пол и диагностировать различные внутриутробныс нарушения. В начале 80-х и. была разрабо гана н широко используется биопсия ворсин хориона -исследование, которое можно проводить уже в первой греги беременности.

Открытие того факта, что дефекты нервной трубки связаны с увеличением содержания а-фетопротеина в амниотической жидкости, позволило осушествлять внутриматочную диагностику важной группы врожденных дефектов [2423. Разработка метода фетоскопни сделала возможной пункцию сосудов плода для диагностики гемоглобинопатий и даже визуальное выявление некоторых пороков развития эмбриона.

К арсеналу методов диагностики добавился ультразвуковой метод исследования плаценты и выявления аномалий плода. Этот метод быстро совершенствуется и все чаще позволяет проводить фенотипическос обследование плода. Поскольку ультразвуковой метод является методом наружного исследования, он все больше н больше вытесняет фетоскопню. Клиническая генетика. Клиническая генетика бурно развивается [264"1. Органи- 1.

История генетики человека ЗЗ зуются специальные клиники, где осуществляется диагностика наследственных заболеваний и можно получи~в генетическую консультацию. Выявляется значительная гетерогенность наследственных болезней. Основная задача генетических консультаций сейчас состои~ в том, чтобы обеспечить пациентов и их семьи сведениями о риске рождения ребенка с такой же аномалией и о контроле деторождения [1293. Во многих странах осуществляются программы по проверке всех новорожденных на наличие фенилкетонурии, а другие программы скрининга, например скрииннг болезни Тея-Сакса, проходят всестороннюю проверку [2381 (разд. 9.!.2).

Наряду с клиническими достижениями были и неудачи: затормозился сам процесс развития научных идей, однако появление новых методов исследовагшя ДНК (разд. 2.3) быстро изменило эту ситуацию. Фундаментальные исследования по генетике человека в настоящее время интенсивно осуществляются различными учеными, такими, как специалисты по биологии клетки, молекулярные биологи, биохимики [2721. В последние годы генетику человека все больше отождествляют с медицинской генетикой. 1.9.Ч Методы доследования дНК в медицинской геветвке Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики, Поскольку наиболее существенные успехи в изучении генетических систем достигнуты в случае глобиновых генов, полученные данные нашли непосредственное применение для диагностики гемоглобинопатнй.

При этом было использовано несколько подходов. Было обнаружено, что наличие фенотипически не проявляющихся наследуемых различий в последовательности оснований ДНК носит общий характер. Это предполагает существование значительного полиморфизма ДНК, который можно изучать. Точно так же как каждое человеческое лицо уникально, каждый человек (кроме однояйпевых близнепов) имеет уникальную по- следовательность оснований ДНК. Отличительные особенности последовательностей оснований ДНК используются в генеалогических исследованиях как генетические маркеры, позволяющие установить наличие тесно сцепленных с ними генов, вызывающих моногенные заболевания. Прямая диагностика генетических заболеваний осуществляется благодаря использованию коротких последовательностей нуклеотидов («зондов»), гомологичных мутировавшим участкам, которые нужно найти.

Иногда вызванный мутацией дефект можно обнаружить с помощью специфической рестриктазы. Разные мутации ДНК одного и того же локуса обычно приводят к возникновению фенотипически идентичных заболеваний. Это затрудняет прямую диагностику путем исследования ДНК без генеалогического анализа, за исключением тех случаев, когда известна специфическая мутация, вызывающая заболевание. В настоящее время предпринимаются попытки сконструировать карту генома человека. Несколько сотен маркеров на ДНК, равномерно распределенных по всем хромосомам,— это «вехи», необходимые для диагностики моногенных заболеваний, которые могут помочь определить вклад специфических генов в развитие мультифакгориальных заболеваний. Исследуются и возможности использования ДНК для лечения наследственных заболеваний. В настоящее время усилия в этой области направлены на встраивание ДНК нормальных генов в соматические клетки, такие, как клетки костного мозга (геиная терапия).

Характеристики

Список файлов книги