Льюин (Левин) - Гены - 1987 (947308), страница 230

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 230)

Изменения последовательностей обнаруживаются как в кодирующих областях, так и в областях, расположенных после гена. Однако в области, предшествующей гену, они, по-видимому, не распространяются слишком далеко. Все изменения затрагивают отдельные нуклеотидные пары. Степень вариабельности в каждом случае различна. У одного из генов дивергенция достигает 3,8;,8 по сравнению с соответствующим геном клеток зародышевой линии, у другого — всего лишь 1,4;~. Это соответствует 8 и 3 аминокислотным заменам в белке.

На аминокислотную последовательность влияет только незначительная часть таких соматических мутаций, поскольку многие из пих затрагивают третье основание кодона илн попадают в нетранслируемую область, Существование большой части неэффективных мутаций указывает на то, что процесс соматического мутагенеза носит более или менее случайный характер и касается в основном Ч-гена или области, расположенной за ним.

Для генов тяжелых цепей переключение классов может служить тем механизмом, который активирует мутагенез. Чн -гены, ассоциированные с константными областями ц-типа, редко мутируют, тогда как те же самые Чи-гены, соединенные с у- или к-цепями, могут подвергаться мутациям значительно чаще. Случайно распределяемые мутации непредсказуемым образом влияют па функцию белка. Некоторые из них могут вызывать его инактивацию, другие, наоборот, способствуют появлению высокой специфичности к определенному антигецу.

Таким образом, суть данного процесса сводится к тому, что среди популяции лимфоцитов селектируются такие клетки-продуценты антител, в которых благодаря случайной мутации образовался Ч-домен, подходящий для связывания присутствугощего антигена. Однако это полностью не разрешает нашего вопроса о причине разнообразия антител. Можно считать, что за него ответственно огромное число Ч-генов, не говоря уже о дополнительном разнообразии, возникающем при соединении !У- и 1-сегментов. В случае фосфорилхолина показано, что при многочисленных независимых введениях антитела для образования антитела обычно используется один и тот же Чн-ген.

Можно предполагать, что перестройки происходят в огромном числе лнмфоцитов еще до появления аптигена, поскольку всегда находится определенный Чп-ген либо в исходном, либо в мутированном виде, готовый вступить в действие. Означает ли это, что количество перестроек так велико, что каждый потенпиальный Ч-ген фактически присутствует в экспрессируемой форме? Строение главного локуса ГИСТОСО ВМЕСТИМОСТИ Главный локус гистосовместимости занимает небольшой участок на одной из.хромосом мыши (покус Н2) и человека (Н1.А).

В пределах этого участка выявляется много генов, продукты которых выполняют функции, связанные с иммупным ответом. Для тех индивидуальных генных локусов, продукты которых идентифицированы, в популяции было обнаружено много аллелей. Локус считается высокополиморфным, и это означает, что индивидуальные геномы в популяции с большей вероятностью отличаются друг от друга по этому покусу. -- Некоторые типы функций, картируемые в Н2 и прилежащем районе, суммированы на карте, представленной на рпс.

39.15. Классическая Н2-область занимает 0,3 единицы карты и включает в себя три класса генов. Прилежащая область попадает в другую единицу карты; в ней располагаются гены, родственные генам Н2-области. В молекулярных масштабах этот маленький участок хромосомы имеет весьма значительные размеры; в общей сложности 1,3 единицы карты составляют более 2500 т. п.н. ДНК.

Гены, относящиеся к классу (, кодируют трансплантационные аитигены, специфические белки, присутствующие на поверхности всех клеток млекопитающих. Как следует из их названия, эти белки ответственны за отторжение чужеродной ткани, которая отличается от собственных тканей организма определенным набором трансплантационных аптигенов. Эти белки занимают важное место в иммунной системе организма, и их присутствие на поверхности (цитотоксических) Т-лимфоцитов играет определенную роль в процессе уничтожения клеток-мишеней, Все белки этого типа кодируются областями К, !Э, Е и К и нх функции выявлены серологнческим методом (т.е.

по антигенным свойствам). Каждая линия мышей имеет только один из нескольких возможных аллелей, отвечающих за любую из этих функций. Гены, принадлежащие классу П, кодируют белки, обнаруживаемые на поверхностях В- и Т-лимфоцитов, а также макрофагов. Они принимают участие во взаимодействии между клетками, что необходимо для осуществления иммунного огне~а. Область 1 генов этого класса подразделяется на ряд подобластей, обозначаемых как А, В, 1, Е и С (на карте не показаны). Гены класса Ш кодируют белки комплемента. Этот участок локуса также известен как Я-область. Название области происходит от слова кетил~ Гсыворолгка) и указывает на то, что эти белки представляют собой ее компоненты. Их функция заключается в том, чтобы взаимодействовать с комплексом антнтело — антиген и вызывать лизис клеток.

Справа от Н2-области расположены локусы Оа и Т!а, кодируюшне белки, обнаруживаемые на гематопоэтических клетках. Эти белки описываются как дифференцнровочные антигены, т.к. каждый из них присутствует только на поверхности определенной группы клеток крови, вероятно имеющих отношение к их функции. Поскольку по своей структуре они родственны белкам класса 1 области Н2, можно считать, что кодирующие их гены являются продолжением этой области хромосомы, но выполняют более специфические функции, связанные с развитием лимфоцитов и макрофагов. Трансплантационпые антигены представляют собой трансмембранные белки, состоящие из двух цепей. Одна из них представлена 02-микроглобулнном, белком с мол.

массой 12000 (он кодируется единственным геном, расположенным па другой хромосоме). Этот компонент нужен для того, чтобы димерный белок расположился на клеточной поверхности. Трансмембранный компонент представлен полипептндной цепью в 45000 дальтон, кодируемой локусом гистосовместимости. У белка имеются три наружных домена (примерно по 90 аминокислот каждый; один из этих доменов взаимодействует с ()2-микроглобулицом), трансмембраниая область из 40 аминокислотных остатков и короткий цнтоплазматическнй домен из 30 остатков, который располагается внутри клетки, Организация генов класса ! соответствует структуре белка.

Первый экзон кодирует сигнальную последовательность (которая отщепляется от белка во время про- 517 39. Как формируется многообразие антител Гвнвтичвскал карта О,З сантиморганиды ! сантиморганида т!а паз йаз,э Покус Н2 ! ! ! 7 т.п.н. Сигнальный пвптид Наружныа домвны ! цитоплазматичвский трансмвмбранный домен ! доман Экзоны к ! 8 ц с и Классы галов ! И И! 1И ! ! ! покуса Н2 Кластяты генов класса ! Г рнс. 39.!5. Локус гнстосовмсстимостя содержит ряд генетических участков; гены класса ! организованы в огромные клв- хождения через мембрану). Следующие три экзона кодируют по одному наружному домену.

Последовательность трансмембранного домена определяется пятым экзоном. И наконец, последние три довольно маленьких экзона совместно кодируют цитоплазматический домен. Структура гена траисплантационного антигеиа человека отличается только тем, что цитоплазматический домен кодируется двумя экзонами.. У мыши гены класса 1 организованы в кластеры. Недавно в этой области было выявлено Зб генов, которые занимают более 850 т.п.н. ДНК !онн образуют отдельные кластеры, однако порядок их взаимного расположения пока не установлен).

Самая большая индивидуальная группа состоит из 7 генов н занимает более 190 т.п. н, В каждом из кластеров гены ориентированы в одном направлении. Прилежащие друг к другу гены обнаруживают более высокое сходство в первичной структуре, что предполагает их происхождение из общего предка путем тандемных дупликаций. Для установления относительной локализации индивидуальных кластеров внутри генетического покуса могут быть использованы различия в рестрикционных картах ДНК разных линий мышей. (Заметим, что при этом рестрикционные различия используются как маркеры в генетическом картированин.) С помощью такого подхода было показано, что упомянутый выше кластер из 7 генов локализован в области Оа 2,3; другие гены обнаруживаются в области Т1а; один аллель попадает в область Н2 — Ь, Родство между этими генами указывает.

на то, стары; существует определенное соответствие между структурой гена н структурой колярусмого им белка. что Оа и Т!а совместно с Н2-локусом ооразуют единую группу, относящуюся к классу 1. Это означает, что гены класса 1 располагаются по обоим концам обширного кластера, а гены класса П и класса 111 либо с самого начала эволюционировали внутри кластера, либо были транслоцированы в то место, которое они занимают сейчас. Наряду с функциональными генами в исследуемой области присутствуют и псевлогены. В настоящее время существует способ предварительной оценки общего числа активных генов области. У генов класса 1 экзон, кодирующий третий наружный домен, значительно более консервативен по сравнению с другими экзонами.

Характеристики

Список файлов книги