Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 37

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 37)

Если исходная цепь содержит за вычетом карбоксильной группы нечетное число атомов углерода, то конечным продуктом ~3- окисления оказывается всегда токсичное производное уксусной кислоты; если же она содержит четное число атомов, то образуется слабо- токсичное производное. Но не все растения способны осуществлять ~3-окисление хлорфеноксиалкилкарбоновых кислот. Поэтому если обработать бобовую культуру и присутствующие сорняки хлорфеноксимасляной кислотой (2,4-РМ), имеющей в боковой цепи три промежуточных атома углерода, то в сорняках это соединение превратится в хлорфеноксиуксусную кислоту (2,4-О), которая их убьет; в бобовых она остается неизмененной и соответственно не причинит вреда. Другой пример биохимической избирательности, связанный с процессами биотрансформации, можно продемонстрировать на характере действия инсектицидов.

Механизм избирательного действия большинства самых эффективных фосфорорганических инсектицидов основан на метаболических превращениях. Биотрансформация, которая происходит у насекомых, делает для них зти соединения более токсичными, тогда как в организме млекопитающих эти инсектициды превращаются в менее токсические производные. У бактерий и растений ароматические аминокислоты — фенилаланин и триптофан — образуются из гликолиевой кислоты. Млекопитающие не способны синтезировать бензольное кольцо и поэтому вынуждены получать эти две аминокислоты с пищей, Так как шикимовая кислота не участвует в метаболизме млекопитающих, ее биосинтез и метаболизм являются прекрасными мишенями для избирательно токсических агентов. 180 Многие простые молекулы могут разобщать окисление и фосфорилирование, в результате чего энергия окисления питательных веществ не может накапливаться в виде АТФ.

Известны три класса разобшающих агентов: жнрорастворнмые слабые кислоты, алкилнрующие агенты и жирорастворимые сильные основания. Механизм действия фенола и других слабых кислот, представителей самого многочисленного на сегодняшний день класса разобщающих агентов, заключается в переносе ионов водорода через внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к падению мембранного потенциала до нуля. Это, в свою очередь, вызывает прекращение синтеза АТФ. Особый интерес представляют случаи избирательно протекающих метаболическнх реакций, отличающие человека от большинства других млекопитающих, но именно в этих различиях кроются опасности неудач при переходе от опытов на лабораторных животных к лечению людей.

Противобактериальный препарат сульфадимегокснн выделяется нз организма человека и приматов в виде М-глюкороннда, а из организма обычных лабораторных животных — в виде И-ацетилпроизводного. Другие ароматические амины, например анилнн и стрептоцид, апетилируются в организме человека и многих млекопитающих, у болыпинсгва видов птнп. земноводных, пресмыкающихся и рыб. Однако в организмах собаки, лягушки и черепахи ароматические амины не ацетилируются. Рассматриваемые до сих пор фрагментарные биохимические различия, характерные для живых организмов, носили в основном качественный характер. Однако даже в тех случаях, когда у двух видов используются одинаковые метаболические пути, между ними могут существовать количественные различия, например, в способности к накоплению или мегаболизме. Так, патогенные трипаносомы способны утилизировать глюкозу в 2000 раз быстрее, чем организм-хозяин.

За 24 ч они могут утилизировать в 20 раз больше глюкозы, чем весят сами. А человек потребляет за это время только 1/100 от своего веса. Столь интенсивный углеводиый обмен у паразитов является особо уязвимым, так как у ннх происходит накопление энергетических запасов. Такое количественное различие не всегда оказывается энергетически выгодным для крупных особей.

Человек, например, в 15 раз более чувствителен к действию атропина, чем кролик. Однако для него безвредна доза стрихнина, способная убить число кроликов, по весу превосходящее вес человека. Синильная кислота в безопасной для человека концентрации мгновенно убивает собаку. Отчетливые различия можно обнаружить и у одной особи Например, глутаминсинтетаза почек крысы в 10 раз быстрее перерабатывает 1З1 свой субстрат, чем фермент-аналог из ее мышцы. В опухолевых (раковых) клетках клеточный цикл протекает быстрее, чем в здоровых: поэтому они более чувствительны к действию лекарственных препаратов, вмешивающихся в синтез нуклеотидов. Таким образом, избирательность действия вещества определяется чувствительностью ферментов-аналогов, т.

е. ферментов, выполняющих внешне идентичные функции в разнородных или одних и тех же организмах. Ингибирование в этом случае зависит от концентрации используемого ксенобиотика. Цитологические различия как основа избирательного действия. Известно, что строение клеток у животных и растений различно. Клетки состоят из отдельных компонентов (клеточных органелл, компартментов и др.), у которых видовые особенности выражены очень четко. Различаются между собой даже клетки одного организма, но разных тканей.

У растений нет нервной системы и мышечных клеток. Поэтому фосфорорганические соединения, блокируя проведение нервного импульса, поражают насекомых и не приносят заметного вреда растениям. На этом явлении основана весьма эффективная система химической защиты растений от насекомых. Однако у растений, в отличие от насекомых и животных, имеются клеточная стенка, хлоропласты и механизмы, осуществляющие фотосинтез. Уникальность такой структуры, как хлоропласта, представляет возможность, например, для уничтожения растений (сорняков), не причиняя вреда пчелам.

В последние годы разработаны многочисленные гербициды, избирательно нарушающие процесс на стадии реакции Хилла и, следовательно, совершенно безвредные для млекопитающих. К широко распространенным гербицидам, в основе действия которых лежит ингибирование реакции Хилла, относятся фенилмочевины, триазиты, урацилы и др. В этом случае гербициды обратимо связываются с мембраной хлоропластов поблизости от вторичного акцептора электронов (хинона В) и блокируют перенос электронов. Такие гербициды нетоксичны для млекопитающих.

У многоклеточных организмов животные и растительные клетки организуются в ткани и органы, что обеспечивает очень важную возможность разделения функций. Их дальнейшая дифференцировка происходит на клеточном уровне между различными типами клеток— нервными, мышечными, эпителиальными и др. Кроме того, клетки различаются, как уже отмечалось, по своему структурному строению. Так, наличие клеточной стенки — это особое свойство растений, отличающее их от других организмов. Клеточная стенка обеспечивает клеткам большую прочность. Но даже при наличии клеточной стенки (растения, грибы, бактерии) она, в зависимости от принадлежности к тем или иным жизненным формам, значительно отличается по химическому составу.

Клеточные стенки многоклеточных растений состоят из микрофибрилл целлюлозы различной длины, включенных в амфотерный матрикс нз целлюлозы и пектинов. Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с отдельными включениями липидов и белков. У дрожжей клеточные стенки состоят из двух тесно прикрепленных структур. Одна нз структур состоит целиком из глюкана (полиангидрид глюкозы), вторая представляет собой маннанпротеиновый комплекс„ компоненты которого соединены между собой дисульфидными связями.

Бактериальные клетки также окружены стенками. Стенка грамположительных бактерий примерно наполовину состоит из муреииа; остальные компоненты представлены тейхоевой кислотой. Стенка грамотрицательных бактерий устроена значительно сложнее. Муреин с наружной стороны покрыт мембраной, состоящей из липопротеидов и монополисахоридов; в стенках отсутствует тейхоевая кислота, а муреин составляет всего лишь 5 — 20 % всей массы стенки.

Действия некоторых антибиотиков обусловлены нарушением различных стадий биосинтеза клеточной стенки бактерий. Так, механизм противомикробного действия бензилпенициллина заключается в образовании ковалентной связи с ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает. Различие функций организма существует не только на уровне определенных типов клеток или органов, но и внутри клеток. Благодаря наличию внутри клетки специализированных отделов (компартментов), отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в ней могут одновременно протекать различные взаимоконкурирующие реакции.

Метаболические реакции, протекающие в определенном порядке при участии ферментов в отдельных компартментах на поверхности раздела фаз и на мембранах органелл, могут подавляться различными ксенобиотиками. Таким образом, цитологические различия могут во многом обеспечивать избирательность действия веществ.

По сравнению с клетками эукариот размеры бактерий настолько малы, что в них просто нет места ни для ядра, ни для митохондрий, и ДНК находится в единственной 183 хромосоме, прикрепленной к плазматической мембране. Эта мембрана выполняет и функции митохондрий по разложению метаболических вешеств и накоплению энергии. В отличие от бактерий у клеток высших организмов органеллы защншены мембранами. Даже у млекопитающих избирательность веществ по отношению к разным тканям связана со значительными различиями в форме и строении клеток. Свойства самого ксеиобиотика оказывают большое влияние на избирательность действия и, в частности, степень его ионизацни.

Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться. Поэтому для поддержания активного центра в насыщенном состоянии необходимо, чтобы в растворе, окружающем место связывания (рецептор), постоянно находился избыток данных ионов. Ионизация может способствовать проявлению избирательности действия и в тех случаях, когда место действия ксенобиотика (лекарственного препарата) имеет необычное значение рН, как, например, в желудочном соке или моче. Клетки с повышенной кислотностью (патогенные) могут поглощать катион 4-додецилпиридина, который обладает выраженными поверхностно-активными свойствами и может воздействовать на эти клетки. Из свойств, отличающих ионы от неионизированных молекул, которые определяют избирательность действия, можно отметить: а) ковалентную реакционную способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбцию на поверхности и в) проникновение (транспорт) через мембраны, Разрыв ковалентных связей ферментами сильно влияет на избирательность действия агентов, так как при этом они могут превращаться в более активные или, наоборот, инертные вещества.

Характеристики

Список файлов книги