Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 36

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 36)

ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ За миллионы лет эволюции органического мира в результате естественного отбора появилось множество высокоизбирательных молекул, обеспечивающих функционирование живой клетки. Токсическое действие ксенобиотиков не всегда вызывает гибель клеток, оно может быть и обратимым, как, например, в случае общих анестетиков. Избирательным действием обладают многие вещества: большинство лекарственных средств, применяемых в медицине или ветеринарии, а также все фунгициды, инсектицнды и гербициды, используемые в сельском хозяйстве. Избирательность вещества — зто его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми.

Избирательно действующих веществ известно уже немало. Существует три основных фактора (механизма), определяющих возможность проявления избирательного действия вещества. Соединение может, во-первых, избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т. д.; во-вторых, вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах, и, в третьих, взаимодействовать с цитологнческими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах. Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опущенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса или объема) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большой площади контакта распыляемого агента с вредным видом.

Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсический как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов. Много лет тому назад во Франции было обнаружено, что водный раствор серной кислоты можно применять для борьбы с сорняками на полях. При опрыскивании поля пшеницы 10 Уо раствором серной кислоты из расчета 13 000 лlга на обработанном участке поля сорняков не было, а необработанная часть зарастала цветущей дикой редькой.

Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пшеницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверх- 176 ность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точка роста двудольиых — на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми.

Таким образом, сорные травы гибнут, а полезные растения выживают в результате избирательного действия, которое целиком определяется различиями в распределении токсического вещества. На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявить избирательность.

Избирательность действия тетрациклинов, широко применяемая для лечения бактеривльных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий. Другим ярким примером избирательного действия, обусловленного специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее, вызывая возникновение опухоли.

Такой препарат, как гризеовульфин, накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, волосах и ноггях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей, посколькуу грибов гризеовульфин блокирует митоз. Опять же следует помнить, что распределение ксенобиотиков (лекарственные препараты, гербициды и т. д.) связано с коэффициентом распределения. В ряде случаев стараются получить вещества (лекарственные препараты), обладающие способностью накапливаться вблизи нужных клеток — мишенях ~реципиентов). Часто для этих целей используют чисто механическое подведение вещества непосредственно к мишени. Например, кусочек специального пластика, пропитанного лекарственным веществом, прикрепляют к участку тела, где это вещество должно проявить свое действие. Недавно две израильские фирмы разработали и предложили безинъекционный метод лечения сахарного диабета первого типа.

С этой целью больному на запястье прикрепляется губчатый пластырь, из которого инсулин непрерывно поступает через кожу в кровяное русла. В другом случае, наоборот, искусственные сладкие вещества, кова- лентно связанные с полимером, придают пище сладкий вкус, но при этом не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Помимо медицины, аналогичные методы, позволяющие создать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте, применяют в других областях. Например, для предотвращения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органическими соединениями олова.

Различные процессы распределения как эндогенного, так и экзогенного характера протекают и в растениях. Примером последнего может служить распыление пестицидов и других токсических веществ. В этом случае значительная часть поверхности растений, защищенная другими частями этих же растений, остается необработанной. И все же влага и ветер способствуют перераспределению распыленного вещества. Так как поверхность растений заряжена отрицательно, то эффективное распределение достигается преимущественно для веществ, молекулы которых заряжены положительно (например, бордосская жидкость или стрептомицин).

Избирательность, обусловленная биохимическими Различиями. На первый взгляд многие биохимические процессы у всех живых существ, будь то животные, растения или микробы, протекают одинаково, поэтому биохимия не представляет возможности для проявления избирательного действия. Действительно, первичной единицей жизни во всех ее проявлениях служит клетка (даже вирусы паразитируют в клетках, обеспечивая себе питание и размножение). Все виды живого содержат нуклеиновую кислоту, в которой закодирована вся информация о функциях данного организма. Известно, что такие вещества, как колхицин, нарушают митоз у всех организмов на одной и той же стадии.

Точно так же одинаково протекают во всех клетках катаболические процессы, а также процессы гликолиза. Аденозинтрифосфат служит универсальной «валютой» в энергетическом обмене. Однако каким бы поразительным не казалось это сходство, тот факт, что все виды живого отличаются друг от друга по внешнему виду и функционируют по-разному, свидетельствует о наличии отдельных биохимических различий между ними; даже в разных тканях одного организма биохимические процессы протекают неодинаково. Избирательность действия ксенобиотиков определяется различиями в процессах их бнотрансформации, а также зависит от его влияния на какой-либо важный биохимический процесс, который у чувствительного организма имеется, а у устойчивого или отсутствует, или не столь чувствителен к данному веществу.

178 На сегодняшний день из трех рассматриваемых нами факторов (накопление и распределение, биохимический, цитологический) избирательного действия ксенобиотиков наиболее изученным оказался биохимический. Это связано с успехами биохимической науки, в результате чего в настоящее время установлен целый ряд соединений, действие которых определяется протеканием метаболических процессов в клетке и организме в целом. Так, известны вещества, влияющие на синтез ДНК, ингибирующие начальные стадии синтеза ДНК; вещества, взаимодействующие с ДНК ~ингибиторы, останавливающие как ее репликацию, так и транскрипцию); вещества, разрушающие ДНК (повышается температура плавления, вязкость, уменьшается плотность).

Также известны вещества-ингибиторы синтеза РНК, ингибиторы синтеза белков, ферментов, различных путей катаболизма (метаболизм азота и фосфора), метаболизма углеводов, липидов, цикла трикарбоновых кислот, транспорта электронов и т. д. В этой связи рассмотрим некоторые примеры избирательности, основанные на биохимическом действии ксенобиотиков. Известно, что сульфаниламиды обладают антибактериальным действием. Это связано с тем, что они ингибируют стадии синтеза ДНК. Дегидрофолиевая кислота является предшественником кофермента, необходимого для биосинтеза тимина и всех пуриновых оснований. Без этих субстратов бактерии быстро погибают, так как им не из чего синтезировать ДНК. Два фактора, определяющие избирательность противобактериальных сульфаниламидов, взаимно усиливают друг друга: 1) у млекопитающих отсутствует фермент, синтезирующий дегидрофолиевую кислоту, и поэтому они толерантны к сульфаниламидам и 2) у патогенных бактерий отсутствуют мембранные белки„с помощью которых дегидрофолиевая кислота попадает в клетки млекопитающих из пищи.

Механизм инсектицидного действия ДДТ связан с его способностью блокировать ионные каналы у холоднокровных. Избирательность действия ДДТ обусловлена тем, что при более высокой температуре, которую имеют тела теплокровных, не образуется донорноакцепторной связи между бензольными кольцами препарата и противоположно заряженной поверхностью мембраны около устья канала. Одним из избирательных эффектов ДДТ, проявляющихся у птиц, является наблюдаемое под его действием нарушение кальциевого обмена, вследствие чего яичная скорлупа оказывается более тонкой.

Такие яйца при насиживании раздавливаются, и птицы не выводят птенцов. ДДТ нарушает и некоторые важные процессы в растениях; так, например, он подавляет фотосинтез у водорослей. 179 Наглядным примером биохимической избирательности, связанным с процессом биотрансформацни, является случай, когда устойчивый организм способен разрушать ксенобиотик до нетоксичных соединений, а чувствительный — не способен. Хорошо известно, что растения кукурузы обезвреживают гербицид симазин, гидролизуя в его молекуле хлор в положении 2 до гидроксигруппы. Прямо противоположным образом обстоит дело, когда ксенобиотик не обладает токсичностью и превращается в токсическое соединение в самих организмах, после чего убивает их; в таких ситуациях любой организм, не способный осуществлять это превращение, будет устойчив к данному веществу Известно, что некоторые растения способны осуществлять Р- окисление хлорфеноксиалкилкарбоновых кислот, при котором от боковой цепи отщепляется в каждом цикле окисления двууглеродный фрагмент.

Характеристики

Список файлов книги