Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 32
Текст из файла (страница 32)
Повышение сродства к хелатирующим агентам является следствием уменьшения ионного радиуса. Эта зависимость позволяет объяснить последовательность расположения металлов в приведенном выше ряду. С увеличением валентности металла происходит уменьшение его радиуса, поэтому неудивительно, что Ге имеет большее сродство, чем Ге, и ионы трехвалентных металлов располагаются в начале ряда, тогда как одновалентные — в конце. Приведенный порядок увеличения сродства металлов к хелатирующим агентам сохраняется для большинства лигандов. Хелатообразование зависит от степени ионизации хелатообразующих агентов.
Вещества, обладающие меньшим сродством к металлам (на что указывает более низкая константа устойчивости), за счет различий в значениях рК, могут образовывать значительно больше анионов„чем другие агенты. В этом случае вещество, обладающее меньшим сродством к металлу, может присоединить большее количество катионов металла, чем вещества, у которых это сродство больше. Это объясняется тем, что для хелатообразования необходимо не только наличие сродства между лигаидом и металлом, но также быстрое образование анионов лиганда из агента (или молекул лиганда). Таким образом, существует своего 15б рода конкуренция между константами устойчивости и константами ионизации. Большинство металлов легче соединяются с лигандами, содержа- шими кислород, чем се~у.
Однако Сц', Ая', Н~~+, Аз' и Б~ь' отдают предпочтение сере; у С~и, И1~ и Со~ сродство к сере несколько выше, чем к кислороду, если сера находится в неионизированном состоянии, как, например, в органических сульфидах. Еще одним фактором, влияющим на относительное сродство ряда металлов, служит изменение окислительно-восстановительного потенциала металла, вызванного образованием хелатных соединений с металлами, имеющими переменную валентность (например, Си, Ге, Со, Мп, Мо, Ч). Вследствие хелатообразования такие металлы могут даже изменять первоначальную валентность. Следует помнить, что величины потенциалов колеблются от +2 В для наиболее сильных окислителей до -2 В для самых сильных восстановителей.
В качестве примера можно привести соединения кобальта. Соли двухвалентного кобальта обычно устойчивы в водных растворах, тогда как соли трехвалентного кобальта мгновенно разлагаются водой с выделением кислорода. Тем не менее после образования хелатного соединения с этилендиамином потенциал падает настолько резко, что комплекс с двухвалентным кобальтом легко окнсляется до более стабильного соединения. Рассматривая другие аспекты взаимодействия металл — лигвнд, следует отметить, что металл может изменять избирательность органического лиганда: а) влияя на распределение электронов в лиганде," б) повышая реакционную способность активного центра лнганда; в) вызывая изменение конформации лиганда; г) обеспечивая возможность присоединения или отрыва электрона; д) увеличивая липофильиость лиганда и, следовательно, его способность проникать в живую клетку.
7З. Механизмы биологического действия хелвтнрующих агентов Наличие двухфазной реакции организма на металлы свидетельствует о существовании двух разных механизмов действия хелатирующего агента в биологических системах: 1 — удаление металлов из клетки или «маскировка» их в клетке (в виде комплексов) и П вЂ” накопление в клетке металлов в большем количестве, чем в обычных условиях. Дальнейшее подразделение зависит от того, являются ли исследуемые металлы жизненно важными или токсичными для организма. Механиъч 1, Большинство хелатнрующих агентов, биологическое действие которых осуществляется по механизму 1, получили распро- 157 странение в качестве антидотов, предназначенных для «маскировки» или удаления из организма токсичных металлов, случайно попавших в организм, т.
е. в этом случае происходит уменьшение токсического действия металла в результате хелатообразования. Первый аитидот — димеркапрол был синтезирован в 1940 г. в качестве антидота при отравлениях мышьяксодержащим боевым отравляющим веществом. В насгоящее время его часто применяют для лечения отравлений соединениями золота, ртути (в виде неорганических н органических соединений), сурьмы и мышьяка. Ряд хелатирующих агентов широко используются в клинике в качестве антидотов при профессиональных и бытовых отравлениях, хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировками лекарственных препаратов, а также для ускорения выведения из организма радиоактивных элементов.
Для этих целей хелатирующие вещества начали применять только с ! 945 г. Такие антидоты должны циркулировать в крови, не вызывая уменьшения концентрации жизненно важных тяжелых металлов. При этом необходимо строго контролировать их дозу. Для того чтобы антидот смог проникать в клетку в небольших количествах и быстро выводиться из организма, его молекулы должны содержать полярные (желательно легко ионизирующиеся) группы, например ОН, СООН, 8Н, 1ЧНз. Эти группы должны присутствовать в избытке, чтобы по меньшей мере одна из них оставалась свободной после насыщения антидота металлом. Кроме того, обычно создают такой антидот, чтобы его хелатные комплексы не могли проникать в клетки из кровотока и легко выводились почками.
Лишь в редких случаях сам агент, связывающий металл, оказывается токсичным для организма. Однако «маскировка» может приводить и к негативным результатам. Наиболее изученное соединение, чье повреждающее действие связано с явлением «маскировки», — синильная кислота. Она связывает свободные валентности железа в цитохромоксидазе, не затрагивая при этом четырех его связей с порфириновым ядром.
Таким образом, фермент лишается возможности соединяться со своим субстратом, и дыхание прекращается. У многих видов это приводи г к немедленной гибели организма. Механизм П (накопление) обусловлен таким явлением, как перевод вещества из одной формы в другую, и облегчает поступление ксенобиотика в организм.
В качестве примера можно привести использование хелатообразования для подкормки деревьев железом. Хотя железо содержится в почве в 158 больших количествах, но оно часто не поступает в растения. Только при нахождении в почве соответствующих бактерий железо становится доступным для растений, так как микроорганизмы растворяют его с помощью гидроксаматсидерофоров. Такие железоорганические комплексы накапливаются в почвах в количествах, достаточных для питания растений.
Отсутствие полезных бактерий можно компенсировать опрыскиванием почвы зтилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), экстрагирующей железо путем образования комплекса железо — ЭДТА, который поглощается корнями растений. В процессе метаболизма органическая часть комплекса разрушается, а неорганическая (железо) — остается и используется растением. Растения сами содержат специальные химические соединения, способные связывать железо. Многие злаковые культуры выделяют в почву мугиниевую кислоту, способную образовывать с ионом железа (Ге ) комплекс, который затем поглощается и используется растениями. Из-за отсутствия необходимого количества железа у растений наступает хлоротическое состояние, и они увядают. Некоторые природные агонисты млекопитающих, а именно тироксин, норадреналин и гистамин, способны связывать металлы.
Другой пример использования хелатных соединений — инъекция больным, страдающим недостатком кальция, комплекса кальция с глюконовой кислотой, медленно разрушающегося в организме с выделением ионов кальция. Наиболее изученные примеры действия хелатирующих агентов по механизму П можно найти среди бактерицидов и фунгицидов. Сущность второго механизма связана также с такими явлениями, как кооперативный эффект и эффект распределения. Кооперативный эффект — явление возрастания химической активности ксенобиотика вследствие хелатообразования.
Это подтверждается на примере неорганических солей железа, обладающих некоторой катапазной и пероксидазной активностью, возрастающей во много раз при включении железа в порфириновое ядро, связанное со специфичным белком. Аналогично ионы меди катализируют окисление аскорбиновой кислоты на воздухе, но этот эффект многократно увеличивается при включении меди в аскорбиноксидазу. Подобный кооперативный эффект может иметь место и в отсутствие белков. Нередко при добавлении комплексообразуюшего соединения с целью дезактивации металла наблюдается обратное явление: образующийся комплекс оказывается более активным катализатором. Токсическим действием обычно обладают металлы, способные изме- 159 нять валентность, особенно медь и железо.
Кооперативный эффект чаще всего проявляется в тех случаях, когда прибавляется недостаточное количество комплексообразующего агента, т. е. образуется ненасыщенный комплекс. Эффект расиределения. Известно, что клеточные мембраны точно регулируют поглощение катионов тяжелых металлов, поскольку даже жизненно важные катионы, необходимые в следовых количествах, в избытке оказываются токсичными.
Так, железо токсичнее, чем обычно полагают; пероральное введение больших доз сульфата двухвалентного железа может привести к некрозу печени человека, наступающему через 48 ч. Однако комплексы, не имеющие заряда, жирорастворимы и поэтому способны проникать через клеточные мембраны, которые не могут регулировать их проникновение. Комплексы двухвалентных металлов с щавелевой кислотой, а также с глицином в соотношении 2:1 и им подобные не имеют заряда и поэтому легко проникают в клетки. В последнем случае может происходить их накопление в разных органах и тканях. Очевидно, что в ряде случаев возникает необходимость создания новых хелатирующих агентов. При их изыскании следует прежде всего иметь в виду биологическую активность этих соединений.
Ни один хелатирующий агент не активен в биологической среде, если константы устойчивости его компонентов по меньшей мере не столь же высоки, как у комплексов обычных аминокислот, например глицина. Однако и у веществ с очень высокими константами устойчивости трудно ожидать наличия биологической активности, так как потеря таких веществ в результате их насыщения металлом происходит еще до того, как они достигнут места действия. При поиске новых хелатирующих агентов необходимо знать место их биологического действия: например, внутри или снаружи клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
