Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 30
Текст из файла (страница 30)
В последние годы установлена конъюгация с лигнином. Чужеродные вещества, содержащие фенольные или азотистые группировки, биотрансформируются прямым путем с образованием глюкозида. Однако в случае отсутствия у токсических веществ таких функциональных группировок в преконьюгационном процессе должно происходить их введение в структуру. Таким образом, ключевым процессом в трансформации органических веществ у растений является образование глюкозида, которое протекает с участием фермента гликозилтрансферазы в присутствии в качестве кофактора уридиндифосфатглюкозы. Этот путь отличается от основного пути у животных, для которых более характерно образование глюкоуронида или этерифицированного сульфата. 6.4.Факторы, влияющие иа биотраисформацию ксенобиотиков Чужеродные соединения, как отмечалось в разделе 6.2, обычно метаболизируются несколькими различными путями, образуя множество метаболитов. Скорость, с которой протекает каждая из этих реакций, и их относительная важность зависят от многих факторов, в результате чего происходят изменения в картине метаболизма и возникают различия в токсичности.
Эти факторы по своему происхождению могут быть генетическими, физиологическими или связанными с условиями окружающей среды. К генетическим факторам относятся видовые различия и различия внутри одного вида. К физиологическим факторам, которые влияют на метаболизм, относятся возраст, пол, состояние питания, заболевания и т. д. 147 К факторам окружающей среды можно отнести стресс из-за неблагоприятных условий, облучение ионизирующей радиацией, свет, ОВП и т. д., наличие других ксенобиотиков, а также большое влияние иа процессы (скорость) метаболизации оказывает природа (структура) самих ксенобиотиков. Остановимся на факторах окружающей среды. Такие факторы, как свет, ОВП среды и другие, рассмотрим чугь позже. Стресс.
Неблагоприятные внешние условия приводят к увеличешпо микросомального окисления, зависящего от НАДФН2, т. е. интенсивность метаболического превращения повышается. Так как иоиизирующая радиация вызывает типичную стрессовую ответную реакцию, то следовало бы ожидать, что подобно другим стрессовым факторам она приведет к активированию метаболизма ксенобиотиков. Однако ионизирующая радиация также подавляет образование НАДН и НАДФН, и поэтому возможно нарушение микросомального окисления в печени. В действительности, ионизирующая радиация приводит к угнетению гидроксилирования стероидов.
Чужеродные соединения. Активирование метаболизма чужеродных соединений введением других ксенобиотиков, таких как медикаменты, пестициды и полициклические углеводороды, хорошо известно и широко изучается в связи с отношением этого феномена к лекарственному синергизму и толерантности, а также индукции ферментов и канцерогенезу. Активирование микросомальных ферментов ксенобнотиками у многих видов (человек, крысы, мыши, кролики, собаки) в различных тканях (печень, почки, легкие, кишечник) может рассматриваться как регуляторный механизм метаболизма ксенобиотиков. Ксенобиотики оказывают стимулирующий эффект путем увеличения количества микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р450 и НАДФН2-цитохром с-редуктазы.
Эго может происходить, юк мы уже отмечали, вследствие увеличения поверхности мембраны, скорости синтеза ферментов и в ряде случаев уменьшения скорости их распада. Для соединений, стимулирующих микросомальиые ферменты, характерна высокая растворимость в липидах н медленная скорость метаболизма. Полярные соединения не стимулируют микросомальные ферменты, а липидорастворимые соединения, которые легко метаболизируются, не вызывают стимулирования до введения повторных доз.
Известен ряд лекарственных препаратов, которые подавляют микросомалъный метаболизм ксенобиотиков, продлевая тем самым действие многих лекарств. Различные ингибиторы по-разному действуют на микросомальные ферменты, что указывает на возможность существования нескольких механизмов ингибирования.
Ингибнрукнций и стимулирующий эффекты ксенобнотиков часто приводят к изменению токсичности н фармакологической активности. В литературе имеется много данных по зависимости скорости метаболических превращений от природы вещества. Рассмотрим скорости метаболизма микросомами печени крысы ряда многоядерных ароматических углеводородов (табл.
б.1), структурное строение некоторых из них приведено на рис. 6.3. Многие из этих веществ обнаружены в сырой нефти и каменном дегте, некоторые известны как канцерогены. Хрнзен Пирен Бе~ Рис. б.З. Строение некоторых ароматических миоговдерных углеводородов Таблица 6.! Скорость метаболизма некоторых миогоядерных ароматических углеводородов микросомами печени крысы 149 Основная реакция в их метаболических превращениях — это реакция гидроксилирования. В результате гидроксилирования, сопровождаемого введением молекулы воды, образуются дигидролы.
Н )о Г ОН ОН 150 Даже для ряда близких по структуре многоядерных углеводородов скорость метаболизма изменяется более чем в двадцать раз. Пирен и хризен метаболизируются с меньшей скоростью по сравнению с другими исследованными веществами. Характеристикой вещества является также реакционная точка молекулы, на которую воздействует фермент, Индуктор 3-метилхолантрен заметно повышает активность ферментов оксидазы, обладающих смешанной функцией. Микросомные препараты из печени крыс, обработанные этим веществом, повышают скорость метаболических превращений всех веществ. В большинстве случаев препараты из печени крыс, обработанных индуктором, вырабатывают такие же основные метаболиты, какие вырабатываются препаратами из печени контрольных необработанных крыс.
Микросомальные препараты из печени крыс могут дехлорировать в окислительных процессах галогеналкилы, образуют спирты и (или) карбоновые кислоты. Необходимость кофактора для этого процесса показывает, что его также можно классифицировать как реакцию монооксигеназы. Это исследование было выполнено с радиоактивным изотопом С1; активность фермента измеряли по количеству выдеЗб лившегося изотопа (табл. 6.2). У некоторых соединений (например, 1,1-дихлорэтана, 1,1-дихлорпропана и 1,1,2-трихлориронана) такая реакция протекает очень легко, тогда как другие вещества очень устойчивы к этому превращению.
Скорость реакции дехлорирования повышается, если у хлорированного атома находится один атом водорода. Высокое значение скорости реакции гексахлорэтана указывает на какой-то другой механизм процесса. Основной результат подобного рода экспериментов заключается в следующем: если какое-либо из соединений находится в окружающей среде и если в его разрушении существенную роль играет дехлорирование, то в их поведении можно ожидать значительных различий. Скоростьдехлорировниии хдорзтанов и хдорпропннов микросомами печени крыс Таблица 6.2 П р н и е ч а н н е: а) реакция продолжалась 30 мнн прн нспользояаннн 2 мл мнкросомной суспензнн н $ мкл субстрата плнх необходимые кофакпзры; б) яысшне контрольные значення — мнкросомы без кофактсров.
Экспериментальные данные показывают, что родственные вещества метаболизируются оксидазой микросом печени крыс, обладающей смешанной функцией, с разной скоростью. Такие изменения активности обусловлены ограниченной доступностью активных мест на поверхности фермента и стериохимическими свойствами субстрата. Кроме того, на скорость реакции могут влиять изменения плотности электронов в молекуле субстрата, вызываемые различными заместителями. Если это верно, то наблюдаемые изменения скоростей реакции можно объяснить соответствующими структурными и физическими параметрами молекул субстрата, т.
е. существует взаимосвязь между структурой и биологической активностью вещества. Глава 7. НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КСЕНОБИОТИКИ О метаболизме чужеродных неорганических веществ известно мало по сравнению с органическими. С помощью высокочувствительных аналитических методов, таких как активационный анализ, показано, что в тканях обычно присутствуют в следовых количествах многие металлы, хотя их биологическая функция, если таковая имеется, не всегда известна.
Поэтому, как уже отмечалось, их не относят к ксеиобиотикам, и больше внимания уделяется именно органическим соединениям. Тем не менее в настоящее время уже известны реакции трансформации отдельных неорганических соединений, происходящие в живых организмах. Нельзя также не считаться и с тем фактом, что многие металлы способны образовывать с органическими веществами хелатные соединения и другие комплексы. Эги комплексы, как правило, являются для организма чужеродными, хотя бы на первом этапе их поступления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
